頭孢曲松的不良反應與防治及合理應用

包英玉

（江蘇省江都市人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 江都 225200）

頭孢曲松為半合成的第三代頭孢菌素，以其抗菌譜廣、殺菌力強、半衰期長、耐酸、耐酶、毒副作用相對較小等優(yōu)點而廣泛應用于臨床。臨床上常用于敏感菌所致的肺炎、支氣管炎、腹膜炎、胸膜炎，以及皮膚和軟組織、尿路、膽道、骨及關節(jié)、五官、創(chuàng)面等部位的感染，還用于敗血癥和腦膜炎等的治療。隨著臨床應用日益廣泛，其不良反應的報道也隨之增加。臨床常見的不良反應有胃腸道不適，血液學改變，皮膚反應等。本文對此進行歸納與分析，以期引起醫(yī)務人員的重視。

1 過敏反應

頭孢曲松最主要的不良反應，發(fā)生率約為0.5%～10%，臨床主要表現(xiàn)為皮疹、藥物熱、哮喘，嚴重者可致過敏性休克，甚至死亡。致死7例陳湘、陳亞娟[1]報道，7例頭孢曲松ADR致死患者全部由變態(tài)反應引起，其中過敏性休克6例，嚴重溶血反應1例。所有患者的原患疾病均屬呼吸道疾患，屬過敏體質(zhì)，靜脈應用頭孢曲松后因I型變態(tài)反應誘發(fā)呼吸道阻塞和微循環(huán)障礙，病情迅速惡化。

提示：①用藥前應詳細詢問過敏史；②有呼吸系統(tǒng)疾患，特別是過敏體質(zhì)、哮喘患者，應用頭孢曲松尤其要慎重。頭孢曲松還可透過眼部房水。曾有報道應用頭孢曲松致過敏性克引起雙眼失明[2]。由于頭孢菌素與青霉素同屬β-內(nèi)酰胺類抗生素，二者的致敏介質(zhì)相似，可發(fā)生不完全交叉過敏反應，對青霉素過敏者約有10%～30%對頭孢菌素過敏。有青霉素過敏史的患者應做頭孢曲松皮試，即使是陰性使用時亦應慎重。對頭孢菌素所致的過敏性休克，可參照青霉素所致休克的方法處理[3]。

2 消化系統(tǒng)反應

胃腸道反應為頭孢曲松常見的不良反應，發(fā)生率約為3.6%～10.8%，主要表現(xiàn)為腹瀉[3]。頭孢曲松應用于兒童時易引起體液與電解質(zhì)失衡。此外，大劑量應用本類抗生素尚可導致肝功能損害。由于頭孢曲松在體內(nèi)不經(jīng)生物轉化，是以原形排出體外的，約60%通過腎臟排泄，約40%通過膽道自腸道排泄。在某些結石易發(fā)人群中，其膽酸池中膽固醇處于高飽和狀態(tài)，應用頭孢曲松后（尤其是大劑量的使用），該藥在膽汁中的濃度增加并與膽酸結合，膽固醇即容易結晶形成膽固醇結石。停用頭孢曲松后，膽酸池恢復平衡，重新溶解膽固醇結石，直至消失，因而屬于“可逆性結石”。頭孢曲松引起的膽管假結石有發(fā)展為膽結石的危險 。

3 血液系統(tǒng)反應

臨床主要表現(xiàn)為嗜酸性粒細胞增多、白細胞減少、血小板減少、中性粒細胞減少，急性溶血性貧血、血小板凝集功能障礙等。頭孢曲松一方面在體內(nèi)可能成為免疫介導物，引起免疫反應，破壞血小板，使其數(shù)量急劇下降或?qū)ν庵苎醒“寤蚬撬柙缙诰藓思毎兄苯悠茐淖饔茫涣硪环矫嫫淇勺鳛榘肟乖任接谘“迥け砻妫瑯嫵扇乖碳C體免疫細胞產(chǎn)生抗血小板抗體，后者與靶細胞作用，引起血小板大量凝集與破壞。

4 神經(jīng)系統(tǒng)反應

頭孢曲松在大劑量應用時可能出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。頭孢曲松可拮抗γ-氨基丁酸（GABA）與其受體結合，從而引起神經(jīng)毒性反應。頭孢曲松可透過血腦屏障，在體內(nèi)不被代謝，當大劑量應用時，可引起脈絡叢變態(tài)反應，故對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有一定影響。因嬰幼兒血腦屏障發(fā)育尚不完善，故在應用時尤應注意。大量證據(jù)表明，頭孢曲松無論在試驗中還是臨床上，都能引起機體抽搐反應。研究表明，頭孢曲松是通過調(diào)節(jié)GABA 受體的活性來完成作用的，而GABA 正是引起抽搐的主要禁止性神經(jīng)遞質(zhì)。延永[4]報道頭孢曲松鈉致嬰兒顱內(nèi)壓增高1 例。

5 二重感染

長時間應用頭孢曲松易使體內(nèi)正常菌群發(fā)生改變，由難辨性羧狀芽孢桿菌過度生長所導致的偽膜性腸炎的發(fā)生率也呈遞增趨勢，并且引起耐藥菌株及真菌大量繁殖，導致二重感染，其感染率為2%～15%，以腸球菌所致二重感染率較高。應用含雙歧桿菌的制劑可調(diào)節(jié)腸道內(nèi)正常菌群，預防二重感染的發(fā)生。

6 合理使用頭孢曲松的建議

6.1 嚴格指征

嚴格掌握第三代頭孢菌素類抗生素的適應證及用藥的劑量和方法，防止濫用、過量應用。用藥前應詳細詢問病史，對有藥物過敏史或高敏體質(zhì)者慎用本類藥物，用藥前應以該藥原液作皮試，在應用過程中密切觀察患者情況，并做好急救準備，以便及時搶救。應備急救藥品及搶救用器材，如氧氣、腎上腺素、地塞米松、血壓計、呼吸機等，以防出現(xiàn)嚴重不良反應。

由于頭孢曲松大部分的不良反應與患者的過敏體質(zhì)及個體差異有關由于頭孢頭孢為不完全性抗原性藥物，在體內(nèi)代謝時經(jīng)化學重組產(chǎn)生抗原決定簇，與體內(nèi)血清蛋白結合成抗體一蛋白復合物(完全抗原)可使肌體產(chǎn)生多種過敏反應。另外過敏反應還可能與生產(chǎn)中混入的蛋白質(zhì)及其聚合物有關。頭孢曲松與青霉素可發(fā)生交叉過敏反應，—般來說對青霉素過敏約有10%～30%對頭孢菌素過敏，而對頭孢菌素過敏者絕大多數(shù)對青霉素過敏。因此對青霉素過敏者及高度過敏體質(zhì)患者應禁用或慎用頭孢曲松。用藥前要仔細詢問患者的藥物或食物過敏史，是否為過敏體質(zhì)。即使皮試陰性的患者在應用頭孢曲松的全過程中及用完后也要嚴密監(jiān)測。本類藥物應慎用于兒童、老年人和腎功能不全者，必要時應按內(nèi)生肌酐清除率調(diào)整藥物劑量。在治療過程中一旦發(fā)生偽膜性腸炎應立即停藥、臥床休息，輕者可很快改善，重者應給予補液和激素等。

7 注意頭孢曲松與一些藥物的相互作用

7.1 頭孢曲松不宜與含鈣注射劑聯(lián)合使用

2007年2月l5日國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了?關于修訂頭孢曲松鈉說明書中警示語和注意事項的通知》。通知稱：國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心確定了頭孢曲松鈉和含鈣注射劑配伍使用發(fā)生不良事件并導致死亡的病例，所有病例均為新生兒或嬰兒。為保證頭孢曲松鈉的安全使用，國家食品藥品監(jiān)督管理局要求頭孢曲松鈉制劑說明書增加警示語：“本品不能加入哈特曼以及林格等含有鈣的溶液中使用。本品與含鈣制劑或含鈣產(chǎn)品合并用藥有可能導致致死性結局的不良事件。頭孢曲松鈉注射劑不能與含鈣注射液混合同瓶靜脈滴注。頭孢曲松鈉注射劑必須先用注射用溶媒溶解后再與不含鈣注射液混合靜脈滴注。因為頭孢曲松鈉溶于溶媒后其陰離子游離出來了，如果與含鈣溶液混合，就會與其中的Ca2+（陽離子）形成頭孢曲松鈣的難溶性沉淀或顆粒。如果這種沉淀或顆粒輸入人體可堵塞毛細血管，或在組織中沉積下來，久而久之就會形成肉芽腫，如果發(fā)生在心、腦、腎、肺等重要器官則可致死。已有報告稱頭孢曲松鈉大劑量使用時在體內(nèi)形成頭孢曲松鈣沉淀，并在腎集合管和膽道或膽囊形成泥沙樣結石。這種結石一般發(fā)生快、消失也快，最快出現(xiàn)在用藥的第2天，消失最快的在用藥第11天，并且用藥劑量大、療程長更容易形成結石；有時膽、腎結石同時發(fā)生，兒童和成人都可以發(fā)生結石。因此，頭孢曲松鈉注射劑不宜與含鈣注射劑合并使用。臨床上頭孢曲松鈉注射劑最好單獨使用，最好是現(xiàn)配現(xiàn)用，以確保患者安全用藥。

7.2 頭孢曲松與氨基苷類藥物的聯(lián)合使用應分瓶靜滴，并且給藥間隔應在1h以上。頭孢曲松與氨基苷類藥物合用時，發(fā)生腎功能損害的危險加大。

7.3 靜脈用藥的配伍禁忌

頭孢曲松靜脈輸液中加入紅霉素，四環(huán)素、兩性霉素B、血管活性藥物(如問羥胺、去甲腎上腺素等)、苯妥英鈉、氯丙嗪、異丙嗪、B族維生素、維生素C等科出現(xiàn)渾濁。由于頭孢曲松的配伍禁忌藥物很多，故應單獨給藥。

7.4 頭孢曲松的用藥劑量和速度與不良反應的關系

頭孢曲松的這些不良反應與用藥劑量、液體濃度過高、靜滴速度較快（80滴/min以上）有關。一般通過調(diào)整劑量、降低藥液中藥物的濃度、減慢靜滴速度可緩解其不良反應。

7.5 肝、腎功能不全及老年患者減量使用每日劑量不超過2.0g，有黃疽或有黃疽傾向的新生兒應慎用或避免使用。頭孢曲松可透過胎盤進入胎兒，故孕婦和哺乳婦女用藥需慎重。

8 結 語

總體來說，頭孢曲松作為第三代頭孢菌素類抗生素，具有抗菌活性強、高度耐酶、對細胞外膜和組織的穿透力強、血清及組織中藥物濃度高、有效血藥濃度維持時間長、體內(nèi)代謝穩(wěn)定、血漿蛋白結合率低等優(yōu)點，其臨床使用價值應得到肯定，但其不良反應也不容忽視。只有科學、合理、規(guī)范的應用此藥物，才能使其更好的服務于患者。

[1]陳湘,陳亞媚.頭孢曲松鈉不良反應致死的原因分析[J].安徽醫(yī)藥,2007,11 (9)：854-855.

[2]余炎林,戴士冕.頭孢曲松致過敏性休克引起雙眼失明1例[J].中國綜合臨床,16(5)：477.

[3]陳新謙,金有豫.新編藥物學[M].14版.北京：人民衛(wèi)生出版社,1997：53-57.

[4]延永.頭孢曲松鈉致嬰兒顱內(nèi)壓增高[J].藥物不良反應雜志,2002,2(1)：122.