血氧水平依賴的功能性磁共振成像在失語癥語言功能恢復機制研究中的進展

武惠香，丘衛紅

失語癥是由于腦損傷引起的語言能力受損或喪失，常由腦卒中引起。據報道，中國腦卒中發病率約為217/10萬，其中1/3的患者發生言語障礙，且發病率在老年人群中日益增加[1]。發病早期，患者表現為完全不能講話，隨后的幾周隨著疾病的自然恢復，患者的癥狀會有所改善，此后進一步的恢復相當困難。失語癥的恢復主要依靠自然恢復及語言治療干預，但仍有很多患者無法恢復正常的語言功能?；颊哂捎诮涣髡系K，依賴性增高，導致孤獨、被動和抑郁，進一步繼發嚴重的心理問題，嚴重影響患者的工作和生活，為家庭和社會帶來沉重的負擔，且失語癥患者的恢復不盡如人意，因此對失語癥恢復機制的研究具有深遠的意義。

1 失語癥語言功能恢復機制的研究方法

語言是人類特有的，不能用動物模型進行研究，因此常用尸體解剖、神經心理學量表、神經電生理及神經影像學等方法對失語癥的恢復機制進行探討。

傳統的失語癥研究多采用各種神經心理學量表和尸體解剖的方法，把失語的癥狀和損傷部位相聯系，把語言功能的缺陷全部歸咎于其局部的腦病變，從而推測受損的腦區在語言處理過程中的作用，并推斷語言功能障礙的發生機制。

國內較為常用的量表有高素榮等編制的漢語失語癥成套檢查法[2]以及中國康復研究中心李勝利等編制的漢語失語癥標準檢查法[3]。但量表法主觀性強，難以做出客觀的評價，且患者的外部行為是最終結果，不能實時跟蹤內部加工過程，不能全面反映腦損傷后整個大腦的病理生理學改變，存在極大的局限性。

神經電生理的發展克服了以上缺點。事件相關電位是最常用的神經電生理方法，它可記錄心理活動時腦的實時信息，但是語言的表達過程會嚴重干擾腦電記錄，且時間分辨率差，因此也具有一定的局限性，常與神經影像學聯合應用。

神經影像學研究方法主要有功能性磁共振成像(f MRI)、單光子發射計算機體層掃描(SPECT)、正電子發射計算機體層掃描(PET)。廣義上的fMRI包括灌注加權磁共振成像技術(PWI)、彌散加權磁共振成像技術(DWI)、彌漫張量磁共振成像技術(DTI)、磁共振波譜和波譜成像技術(MRS)以及血氧水平依賴的功能性磁共振成像技術(blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging,BOLD-f MRI)，這些新型影像學方法的應用大大提高了缺血性腦白質病變的檢出率，不僅能與其他腦部疾病相鑒別，也能明確引起腦白質病變的腦血管疾病的病因與類型。

BOLD-fMRI是根據血流動力學反應與神經元活動之間的密切聯系，利用磁振造影來測量神經元活動所引發血液動力改變的技術。它實現了腦形態學和功能學的完美結合，時空分辨率高，無侵入性，實用性強等，可用來觀察腦損傷后腦功能的恢復以及功能定位，目前已廣泛應用于正常語言產生機制、失語癥發生機制、失語癥恢復機制和康復治療療效的評估等方面。

2 與失語癥相關的BOLD-fMRI的任務設計及操作過程

BOLD-fMRI試驗可分為3個步驟：刺激任務設計、圖像采集和數據分析。其中任務設計最為重要，要制定被試所接受的具體刺激內容以及時間模式。刺激任務和刺激模式要根據研究目的、患者的配合程度和機器設備等各方面因素綜合考慮，要求有意義、能說明問題、簡單易行、臨床可操作性強。

2.1 常見的漢語語言任務刺激設計 常見的漢語語言任務有聽覺性語言理解、閱讀判斷、詞語聯想、動詞生成、語句復述、圖片命名、詞語朗讀、語音判斷和語義判斷等。刺激時間模式分為組塊設計和事件相關設計兩種。組塊設計模式由周期為T的多個任務塊組成，每個任務塊分為刺激期(Tr)和靜息期(Ts)，Ts和Tr通常相等，取值在20 s到1 min之間。該模式設計簡單，數據處理比較容易，且所產生的BOLD信號較強，探測效率高；但無法獲取單次刺激事件引起的BOLD信號的時間曲線。事件相關設計模式中的刺激事件是離散的，相鄰兩次刺激事件之間的時間間隔(ISI)比較長(幾秒到幾十秒)，ISI可固定不變，也可隨機變化。該模式設計方式靈活，可探測單個刺激事件所引起的平均BOLD曲線；其缺點是分析方法比較復雜，產生的BOLD信號較弱，探測效率低[4]。

2.2 失語癥相關BOLD-fMRI操作過程 采集MRI圖像數據之前，需要向受試者講述試驗的相關信息，例如試驗所需的時間、屏幕所見的圖像、所要求受試者完成的任務等。當受試者完全理解試驗信息和要求之后，讓受試者躺在MRI系統的掃描床上，固定其頭部，調整上方的顯示屏幕到最佳可視位置，準備就緒后，把受試者送達掃描位置。掃描時，在靜息狀態或兩次刺激事件之間的時間間隔中，受試者不接受任何刺激；在刺激狀態，則接受相同且近似連續的刺激事件。試驗完成后，要求受試者報告在MRI環境中的情緒狀態，并回憶試驗中任務的執行情況，通過即時反饋判斷受試者在試驗中的任務完成情況。

3 BOLD-fMRI在失語癥語言功能恢復機制研究中的應用

經典理論認為語言功能區是人類大腦皮質特有的區域，通常位于一側半球：右利手者語言區在左側半球，大部分左利手者也在左側半球，只有部分左利手者在右側半球。失語癥患者語言功能恢復有賴于語言功能網絡中未受累部分的功能重建和新部分的加入，優勢半球喪失功能的語言區移至非優勢半球鏡像區域和優勢半球未受累語言區的功能重組是失語癥患者功能恢復的兩大重要機制[5-6]。

3.1 右側半球在失語癥語言恢復中的作用

3.1.1 右側半球鏡像區代償作用 失語癥恢復和治療最重要的機制是非優勢半球的作用，這在100多年前已被充分研究。早在1877年，Barlow報道一名10歲男孩，Broca區域受損失語，恢復語言能力后，右側半球鏡像區損傷后再次失去語言能力[7]。Gowers及Basso等也有類似報道[8-9]。在19世紀后期，雙耳分聽測驗技術用于失語癥患者語言知覺的單側半球討論，一些研究顯示，無論是Wernicke失語還是Broca失語，語言理解任務時大腦的激活都轉移到右側半球鏡像區域[10-11]。這些均表明右側半球存在語言重組功能。

近期也有許多研究證實，右側半球的激活是失語癥語言恢復的一個重要機制。Crosson等的研究中，對患者進行意圖治療(intention treatment)，即在對圖片命名時進行復雜的左手活動，從而激活右側半球機制，使得語言產生機制從左側額葉轉移到右側額葉結構或使右側額葉意圖激活模式更高效[12]。研究發現該治療對90%患者有效，意圖治療比去除意圖成分的治療更具療效。Peck等進行fMRI血流動力學研究，觀察患者治療前后的血流動力高峰。他們發現治療后與治療前相比，初級聽覺皮質區和口部感覺運動皮質區血流動力高峰時間減少，這與患者聽覺反應和產生語言反應時間減少相一致，且與正常對照組更加接近[13]?？紤]這些患者治療后右側額葉激活和語言情況較治療前突出，這可說明意圖治療中右側額葉在語言產生中具有一定的作用。

右側半球的激活是右側半球本身具有語言功能，還是左側半球受損后消除了對右側半球的抑制？Barlow[7]和Kinsborne[14]發現，一些右側半球損傷、左側半球正常的失語癥患者的右側半球可能本身具有語言功能。Cao等對37例正常右利手者的f MRI研究發現，有26%的人語義處理網絡不局限于左側半球[15]。Njemanze研究發現，38.5%的正常右利手者存在語言右側半球偏側化現象[16]。

但有學者認為失語癥早期患者右側半球的激活與語言功能無關。Blank等研究發現左側額葉損傷后，右額葉鏡像區出現激活增加，這些早期激活與語言功能恢復并無直接相關性，提示失語癥早期右側半球的激活可能是由于左側半球損傷后失去對右側半球的抑制作用[17]。Rosen等對一組Broca區梗死的失語癥患者的PET和fMRI研究也有類似發現[6]。

3.1.2 右側半球的激活與預后的關系 目前有不少學者對右側半球激活與失語癥患者預后的關系進行研究。Weiller等對Wernicke區損傷的Wernicke失語患者進行研究，發現患者右側Wernicke鏡像區域的激活，并恢復語言功能[18]，提示左側半球皮質損傷后相應的右側鏡像區域的激活是語言恢復的一個機制。Richter等在評價慢性失語癥患者右側半球激活與療效的關系時發現，治療前右側額下回的激活程度與最終療效成正相關，治療后療效好的患者右側半球的激活相對下降，提示可通過治療前后右側半球的激活情況對失語癥患者的療效做出預測[19]。

3.1.3 右側半球的激活程度與左側半球損傷部位及面積的關系在一些研究中發現，左側基底節損傷所致的失語癥更加嚴重和持久。Crosson等研究發現，左側額葉及基底節損傷的人，語言產生時左右額葉外側激活；左側額葉損傷而基底節完好的患者，語言產生時幾乎僅有右側額葉激活[13]。此研究提示，在正常語言產生過程中，左側輔助運動前區利用右側基底節抑制右側額葉的激活，右側輔助運動前區可能利用完好的左側基底節抑制左側額葉外側的激活，使得右側額葉機制發揮產生語言的功能。這個觀點可科學地解釋雙側輔助運動前區和基底節的關系，以及基底節抑制非目標性活動的原理。Kim等[20]也有類似研究結果。Parkinson等探索不同部位的損傷程度與名詞、動詞訓練療效關系時發現，總體損傷面積相當時，基底節損傷面積大的患者預后比其他部位損傷面積大而基底節損傷面積小或無基底節損傷的患者更差，這表示完好的基底節能抑制左側或右側半球其他干擾語言功能的結構[21]。

3.1.4 右側半球激活對語言恢復的抑制作用 在一些個體中，右側半球某些活動可能會阻礙語言的恢復。Naeser等使用重復經顱磁刺激抑制右側額下回(Broca區的鏡像區域)，連續治療10 d，期間不給予語言治療。兩個月后，患者在語言功能得到改善，提示抑制右側額下回有助于語言功能的恢復[22]。Naeser等研究還發現，對失語癥患者使用經顱磁刺激抑制右側額下回活動，患者命名的準確率上升，命名的潛伏時間(獲得命名指令到作出反應的時間)減少，右側額下回與語義有關，這提示失語癥患者右側三角部的活動可能抑制找詞活動[23]。

3.2 左側半球在失語癥語言恢復中的作用

3.2.1 左半球病灶周圍區的重組功能 Leger等在l例失語患者治療前后分別行fMRI檢查的研究中發現，語言治療作用與Broca區及左側緣上回的激活有關[24]。徐曉俊等發現，右利手健康志愿者和恢復階段的右利手失語癥患者在完成詞匯聯想任務時，左側顳下回參與語言的語義分析過程。Cornelissen等對3例中度命名障礙患者給予命名訓練，發現所有患者的治療都有效，右側半球在每個患者治療前后都有較強的激活，且每個患者左側頂葉皮質下方也有激活[25]。Baker等對10例失語癥患者使用經顱直流電刺激(1 mA，每天20 min，共5 d)對左前額葉進行刺激，以增加皮質的激活，同時結合命名訓練，發現命名正確率明顯上升[26]。這些研究提示，左側半球皮質的激活可能是治療的重要基礎。

3.2.2 左側半球對失語癥長期恢復的影響 Fernandez等發現，Wernicke區、緣上回左下區域和島葉左后區域損傷的失語癥患者，在恢復早期，右側緣上回的激活區域大。長期掃描可見右側緣上回的激活不斷增加，左側半球病灶周圍的激活也增加，提示病灶周圍激活也可能在語言恢復過程發揮重要作用；語言產生時進行PET掃描，平均2個月右側半球激活，平均11個月左側半球病灶周圍激活。且語言功能的改進和兩側顳上回的激活之間存在正相關關系[27]。這種結果提示，左側半球對語言功能的長期恢復發揮重要作用。Wierenga等研究兩例接受語法治療患者時發現，兩例患者治療前后均為左側半球激活[28]。該兩例患者都是左側半球小面積的損傷、失語癥癥狀較輕，可推測小面積損傷的輕度失語癥患者主要依靠左側半球病灶周圍的激活恢復語言功能。

3.2.3 左側半球對語言功能恢復的抑制作用 Parkinson對15例大面積損傷、命名障礙且恢復較差的失語癥患者于恢復期給予手勢或語言以及音韻的治療，發現左側額葉損失的程度和治療中語言改善程度成正相關[21]。即大面積的額葉損傷患者命名治療效果比中等面積的好。為什么大面積額葉損傷反而會在治療過程中有較好的改善呢？這個現象很難解釋，除非中等面積的損傷患者保存有額葉皮質激活，該激活干擾了治療過程語言功能的恢復，而大面積的損傷就破壞了這些干擾活動。

3.3 漢語失語癥語言功能恢復機制BOLD-fMRI研究現狀 語言本身的復雜性加上目前f MRI檢查對頭動偽影的敏感都給言語的fMRI研究增加了難度；受功能磁共振設備所限，國內關于語言的fMRI研究則更多地集中在正常人群中，關于漢語失語癥語言功能恢復機制的研究較少。莊嚴等運用BOLD-fMRI觀察10例失語患者治療前后腦功能區的受損情況及恢復情況，急性期左側半球激活減少，1個月后兩側半球均有激活，以右側及小腦激活為主，且激活區域大于治療前，研究結果與國外研究大致相同，但未進行慢性期的隨訪[29]。黎元等觀察l例右側基底節區及左顳頂葉腦梗死的失語患者發現，損傷時患者左側半球語言功能活動區活動減弱，右側半球語言區(鏡像)活動增加；治療后，隨著患者語言功能恢復，左側半球語言功能區激活恢復，右側半球的語言功能區活動減弱或消失[30]。吳文等對3例運動性失語的患者進行聽覺語言任務的研究也有類似發現[31]。國內關于失語癥語言功能恢復機制的研究發現與國外基本相似，可能是由于漢語作為一種語言，和其他字母語言的本質是相通的。

4 BOLD-f MRI在失語癥中應用的問題與方向

BOLD-fMRI的迅速發展，使神經心理學研究取得巨大的進步，但仍有以下幾個方面局限性：①噪聲問題：包括由靜態磁場的強度、成像系統本身和成像環境造成的系統噪聲，以及受試者呼吸、心跳、與刺激無關的神經活動造成的噪聲；②時間問題：fMRI的采集時間是以秒為單位計算，而語言過程是以微秒來表示的，時間之差可能影響結果的可信度；③偽影問題：患者語言障礙體征的不確定性以及患者對試驗的配合程度，都會產生運動偽影，影響檢查結果；④靜脈效應：BOLD信號范圍不僅限于微血管周圍，而擴散入引流激活腦組織血流的靜脈，可導致結果解釋的復雜性[32]；⑤功能任務的設計問題：刺激的種類、數量、呈現方式、間隔和掃描參數的設置均會影響檢查結果，非標準化的任務設計將產生潛在的檢查可重復性問題[32]。

盡管功能性磁共振等影像技術已廣泛應用于失語癥恢復的研究中，但以往的這些研究大多數僅關注單側半球的作用，使得對失語癥恢復機制的認識存在一定的局限性。以往的研究大多數基于小樣本量，很難有確切的結論。此外，左右半球分別是在何種情況下起作用的？不同的語言障礙類型恢復機制如何？語言行為表現與腦區激活的相關性如何？不同語系及雙語者恢復機制有何差異？患者病前的語言優勢情況對恢復機制的影響如何？這些都值得今后進一步研究。

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