依達拉奉治療肌萎縮側索硬化延髓麻痹的臨床觀察

馮俊強 楊光 張立志

依達拉奉治療肌萎縮側索硬化延髓麻痹的臨床觀察

馮俊強 楊光 張立志

目的觀察自由基清除劑依達拉奉對肌萎縮側索硬化的治療作用。方法對于28例確診的肌萎縮側索硬化患者進行隨機分組，分為試驗組及對照組，分別給予依達拉奉+常規治療和常規治療，觀察時間為6個月，對于兩組患者使用國內延髓量表進行評定，觀察療效。結果提示依達拉奉對于肌萎縮側索硬化有治療作用，且安全性及耐受性良好。結論此治療方法值得在臨床推廣。

肌萎縮側索硬化癥(Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS)是運動神經元病(motor neuron disease，MND)中最常見的類型，表現為上下運動神經元共同受累。包括散發型(sALS)及遺傳型(fALS)兩型，其中散發型約占90%。通常成年起病，其平均存活時間為27～43個月［1］。已證實細胞的基因突變、氧化損傷、線粒體功能障礙、興奮性氨基酸毒性、特定蛋白質功能障礙等均可導致發病［2］。維生素E、維生素C、谷胱甘肽等是目前主要的治療藥物，自由基清除劑3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，商品名為依達拉奉(edaravone)是廣泛應用于臨床的新型自由基清除劑，目前僅在日本及北京大學第三醫院等使用該藥進行針對ALS的臨床治療觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取的患者均為我院專病門診就診，符合診斷標準，經臨床及影像學排除了其他疾病所致的責任病灶。全部患者進行了ALS功能等級評分(amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale，ALS-FRS)［3］，功能等級評分低于10分者排除，總計納入28例患者，男19例，女9例，年齡20～83歲，平均年齡54.7歲，入組時的病程4～63個月，平均18.5個月。全部患者隨機分組的方法，分為試驗組及對照組，分組使用隨機數字對照表進行隨機分組［4］。試驗組15例，對照組13例患者。試驗組平均年齡(58.93±11.65)歲、對照組平均年齡(50.54±19.65)歲，試驗組平均病程(18.6±12.61)個月，對照組平均病程(18.42±15.30)個月，經檢驗，試驗組與對照組年齡和病程分布差異無統計學意義(P＞0.05)，表1，兩組受試者基線情況均衡可比。由此證明兩組患者的基本狀況具備對照條件。

表1

1.2 納入與排除標準 ①患者年齡20～85歲、符合E1 Escorial診斷標準:為世界神經病學聯盟于1994年提出、1998年補充修訂后的ALS診斷標準。②排除有嚴重心臟疾患、糖尿病、嚴重肝、腎功能損害的患者、嚴重腦血管疾病所致肌肉廢用者，參加其他臨床、藥理實驗者。

1.3 方法

1.3.1 觀察指標 對兩組患者的療效均使用國內延髓評分量表進行延髓功能評分(bulbar paralysis clinical symptoms scores)［5］，內容包括:構音能力、語言表達、吞咽功能、咀嚼功能、舌肌萎縮、舌體活動、情緒反應等八項內容，總計分數為32分。分值越低，其延髓功能越差，以呼吸衰竭致死或氣管切開為本實驗的終點事件。

1.3.2 治療方法 ①試驗組方案:常規治療+依達拉奉30 mg，2次/d靜點，15 d為一個療程，休息15 d后開始下一療程，此過程重復循環，為期6個月。②對照組:給予常規治療方案:彌可保1000 μg日一靜點，維生素E 100 mg+維生素B1 30 mg+ATP 20 mg+輔酶Q10 10 mg，3次/d口服。

1.3.3 療效評價 首先進行試驗前的兩組患者分別評分(基線評分)，治療后分別于2、4、6個月進行再次評分。療效評分=各時段評分-基線評分。

1.4 藥物的安全性評價 治療期間及治療結束后，分別進行肝功能、腎功能、血常規、尿常規、凝血機制等血液化驗，并觀察患者是否存在浮腫、心功能不全、皮疹等不良反應。

1.5 數據統計 對于觀察數據使用計量資料描述，各時段的評分值與基線值的差為療效判定的基準，使用t檢驗進行比對。設定的檢驗水準為a=0.05(P＜0.05)。所有數據最終使用SPSS 13.0版本軟件處理。

2 結果

2.1 療效判定 全部患者以兩個月為一個隨訪周期，為避免評分的主觀偏倚，全部患者均使用電話預約后進行面對面的由第三方協助進行量表打分，量表使用國內延髓功能評分量表(bulbar paralysis clinical symptoms scores)［4］。經過 6 個月三個周期的隨訪，得出試驗組及對照組的評分(表2)，及均與基線評分進行差值，并進行了統計檢驗(表3)，結果發現，治療2個月時試驗組評分下降-0.06分，對照組下降0.35分，試驗組及對照組無統計學差異(P＞0.05)，治療至4個月時試驗組評分下降-0.13分，對照組下降1.42分，經檢驗差異性顯著(P＜0.05)，具有統計學意義，治療至6個月試驗組評分下降0.13分，對照組下降1.42分，經檢驗差異性顯著(P＜0.05)，具有統計學意義。

表2 延髓的基線(試驗前)及各月份評分

表3 各月份評分與基線評分的差值比對

2.2 藥物安全性結果 在本研究中，出現不良反應的僅有1例，主要表現為軀干部皮疹、瘙癢，且呈現一過性。基于此，未退出試驗。全部完成隨訪的28例患者中均未出現諸如頭痛、頭暈、腹部不適、腰痛、少尿、肢體浮腫、血尿或尿量改變、肺部疾病、心血管事件等的發生［6］。

3 討論

對ALS患者的長期研究發現，氧化應激損害在患者的發病中扮演著重要角色。許多試驗也證明了在ALS患者中存在著氧化應激的損害。目前已知蛋白質的過氧化產物中，碳酰蛋白水平是反映其程度的標志物;脂肪酸的過氧化產物中，8羥-2脫氫鳥嘌呤是反映其程度的標志物;神經絲的過氧化產物中，硝基化酪氨酸是反映其程度的標志物［7］。有研究后報道:ALS患者腦和脊髓中8羥-2脫氫鳥嘌呤的明顯增高［8］;碳酰蛋白的水平也明顯增加，并且其免疫反應性增強;硝基化酪氨酸的水平在ALS患者腦脊液及腰髓中也呈明顯增高［7］。另外，脂質過氧化產物中4-羥基2-己烯醛(HHE)也是高毒性的產物，此毒性物質在體外實驗中極低水平的量即可至運動神經元死亡。依據Shibata N等人的研究，使用免疫組化和酶聯免疫吸附法，對遺傳型和散發型ALS患者及轉基因鼠脊髓組織觀察后，發現其含量增高、免疫反應性增強，所以提示 HHE 參與了 ALS 發病［9，10］。

而本試驗依據目前的發病機制理論，選取了自由基清除劑依達拉奉。現已證實該藥物在體外實驗中有明確的抗脂質過氧化作用［2］，該藥物為目前臨床廣泛使用的自由基清除劑，具有良好的細胞保護作用，且藥物的安全性及耐受性良好。目前在日本及國內北醫三院有正在進行的藥物試驗，也初步顯示出其存在較好的治療作用。

本試驗也觀察標明:所觀察的兩組患者經過6個月的周期性評分，其得分值在逐漸下降，但治療組的下降較對照組下降緩慢，提示依達拉奉起到了一定治療作用，治療效果的差異是出現在治療后的第4個月，且在前4個月內的兩次評分中發現治療組的評分有短時升高，說明該藥物短期內有使病情改善的作用，但這種改善作用需要數月的時間來體現，這在以往的研究中未見報道。經過6個月的觀察，試驗組的治療效果明顯優于常規治療(表4)，且未見有終點事件的發生，故說明該藥物是一種治療肌萎縮側索硬化的有效且安全的藥物。

圖1 兩組患者療效比對圖表

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［2］ 張遠錦，張俊，張楠，等.新型自由基清除劑依達拉奉治療肌萎縮側索硬化的隨機開放臨床試驗.中國現代神經疾病雜志，2007，7(2):121.

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［4］ 倪宗瓚.主編.衛生統計學，第四版，北京:人民衛生出版社，2001:266.

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［7］ 李哲，卜暉，李春巖.肌萎縮側索硬化與氧化應激.腦與神經疾病雜志，2008，16(1):77-78.

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2012.11.107

163453黑龍江省大慶龍南醫院神經內科