醛固酮受體拮抗劑在慢性心力衰竭中的應用

張莉芳

現代醫學認為慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure，CHF)發生、發展的基本機制是心室重塑，多種內源性的神經內分泌和細胞因子的激活，尤其是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)激活是CHF的重要病理生理機制。醛固酮受體拮抗劑(Aldosterone Receptor Antagonists，ARA)成為繼血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和β受體抑制劑后第三個能降低心力衰竭患者病死率的神經內分泌阻斷藥物［1］。本文就ARA對CHF的作用以及ARA在CHF中的應用分述如下。

1 醛固酮在慢性心力衰竭的應用

CHF對循環和心臟局部醛固酮(Aldosterone，Ald)合成均被激活，導致Ald增多，直接影響心血管的結構和功能。血漿Ald水平與CHD患者病死率呈正相關，與CHD的嚴重程度呈正比［1］。

1.1心肌纖維化 Ald對心臟的最重要毒性作用被證明是促進心肌纖維化和影響泵功能。目前研究表明Ald可以促使心肌細胞肥大、成纖維細胞增殖以及膠原的產生，導致心肌及血管周圍纖維化，阻斷心肌對腎上腺素的攝取，增加纖維蛋白溶解酶原激活劑抑制物水平，從而對心臟的收縮和舒張功能產生不利影響［2］。Ald還可經絲裂原激活酶和鹽皮質激素受體上調心肌細胞結締組織生長因子表達，從而參加心肌纖維化。CHD患者Ald分泌和血漿濃度的明顯升高，以往研究認為Ald在CHD病理生理中的意義只與潴鈉排鉀有關，進一步研究發現，升高的Ald，一方面通過對Na+、K+泵的影響，引起水、鈉潴留，造成血管容量超負荷狀態，使心力衰竭患者的心功能進一步惡化。另一方面，Ald作為心肌膠原網絡重塑的重要細胞因子，參與左心室肥厚。心肌纖維化誘導左心室重構，使心室的順應性下降［3］。

1.2血管改變 CHD患者血漿Ald與大動脈順應性顯著呈負相關，分析可能與Ald致血管纖維化、損傷壓力感受器、影響一氧化碳酶合成、損傷內皮功能有關［1］。Ald能促進巨噬細胞的氧化應激和動脈粥樣硬化病變的發展［3］。Fiebeler等證實Ald通過激活鹽皮質激素受體，可致血管重塑及促使器管損傷［4］。

1.3心肌缺血和心律失常 CHD患者基線血漿Ald與血鎂呈顯著負相關，低鎂導致冠脈收縮;Ald阻斷心肌對兒茶酚胺的攝取，促進交感神經激活，增加心率、心肌耗氧量和冠脈張力，Ald，致心肌纖維化，損傷大動脈順應性以及心肌肥厚使冠脈儲備力降低等綜合機制均可導致心肌缺血。此外，鉀、鎂丟失，交感神經活性增加、副交感神經活性降低、內皮功能受損、心肌纖維化使組織傳導不一和心肌缺血的綜合機制均可誘發室性心律失常，從而增加心源性猝死［1］。

2 醛固酮受體拮抗劑治療慢性心力衰竭的機制

2.1減輕心肌纖維化 這是ARA對心臟的最主要作用。ARA能顯著抑制膠原合成，從而減輕心肌纖維化，這一作用明顯超越ACEI及ARB血管緊張素受體拮抗劑［5］。ARA也調節心肌組織的K+、Mg2+平衡，亦有抗心肌纖維化，但不影響心肌組織修復及瘢痕形成，改善舒張和收縮功能，改善心肌重構［6］。

2.2預防心源性猝死的發生 低Mg2+可促發冠脈收縮導致心肌缺血，同時與低K+一起導致室性心律失常，甚至猝死。ARA因其提高血清K+、Mg2+濃度，可預防猝死的效應。ARA還能對抗Ald抑制心肌攝取兒茶酚胺的作用，使心肌細胞外兒茶酚胺減少，改善心肌缺血，預防猝死［5］。

2.3糾正“醛固酮逃逸”現象 在CHF患者應用ACEI治療過程中，出現了“醛固酮逃逸”現象，即長期使用ACEI的患者重新出現了血漿Ald水平升高現象。多年來，人們試圖通過增加ACEI劑量及聯合應用ARB等手段，以達到全面阻滯RAAS的目的，但仍不能克服Ald逃逸現象的發生。現已明確，CHF患者長期應用ACEI、ARB及β受體抑制劑對降低循環水平的Ald無效。這種現象的產生原因尚不完全清楚，可能機制包括:醛固酮產生于血管緊張素非依賴途徑，如心、腦、血管產生途徑;除血管緊張素Ⅱ外，許多因素如內皮素、促腎上腺到質激素、血鉀、去甲基腎上腺素及5-羥色胺等均可剌激醛固酮的分泌［5］。

3 醛固酮受體拮抗劑在慢性心衰中的應用

Ald是一種甾體類鹽皮質激素，分泌來源有兩條途徑，一由腎上腺皮質球帶合成分泌，受經典的循環RAAS影響;二是心血管局部組織獨立存在RAAS，它不受全身RAAS的影響。Richard等使用不同劑量的螺內脂(SPI)對CHF患者治療12周，發現SPI 12.5 mg/d和安慰劑均不能明顯改善病情;SPI 25 mg/d可使CHF患者的病死率和猝死明顯下降而不良反應最小。目前認為治療CHF時，若以防治心室重構，降低不良心血管事件和降低死亡率為目標，則SPI劑量以20～25 mg/d 為最好［7］。

關于SPI應用最佳劑量，有人研究將204例心力衰竭患者隨機分 5組，分別為安慰組、SPI 12.5 mg/d、25 mg/d、50 mg/d及75 mg/d，共5組，治療12周。SPI 12.5 mg/d療效與安慰組相同，SPI 50 mg/d及75 mg/d，兩組療效不如25 mg/d組，而且副作用，如血鉀增高及腎功能不良等均高于其他組，唯25 mg/d組明顯改善心力衰竭患者預后，可使死亡率顯著減少，副作用已明顯減少。小劑量SPI在心力衰竭治療的過程中，僅有十分弱的利尿作用，主要起神經內分泌拮抗的作用，并且有抗心肌或抗血管纖維化作用，改善患者血管內皮功能，抑制血管ACEI作用，以20 mg/d為宜。如應用1個月后心力衰竭癥狀仍未緩解而血鉀正常者，可將SPI增至50 mg/d，并密切觀察血鉀及腎功能［8］。

近年來，隨機螺內脂評估研究(RALES)說明小劑量SPI在CHF治療中的作用.本研究共有19個國家195個醫療中心參加入選1663人，其中心功能NYHAⅢ級為70.5%，NYHAⅣ級為29.5%，左室射血分數＜35%，在常規治療基礎上(ACEI，利尿劑，地高辛等)隨機加用安慰劑或SPI 25 mg/d;結果為SPI組療效明顯高于安慰組，平均應用24個月，SPI組總死亡率下降30%，CHF住院率下降36%，死亡率的下降主要為進行性心力衰竭和心血管事件誘發的猝死減少的結果。并非所有的心衰患者均適用于應用SPI治療，僅適用于心功能Ⅲ級和Ⅳ級的嚴重心衰患者，對于輕度或中度心衰患者，Ald應用效果，目前仍在進一步研究中［7］。

4 螺內脂的不良反應

SPI在用藥過程中需注意血鉀變化，避免發生高血鉀癥，但小劑量SPI可以穩定血鉀、血鎂水平，安全性高，一般不會發生高血鉀。ARA具有促孕和抗雄性激素等副作用。RALES表明，總體SPI用藥組耐受性好，但約80% ～90%患者(男性)有乳房增生或乳房疼痛，一旦發生男性乳房發育必須停藥。SPI的不良反應源于它非特異性阻斷鹽皮質激素，而且阻斷孕激素和雄激素受體。新的選擇性醛固酮受體拮抗劑依普利酮(Eplerenone)對雄性激素和黃體酮受體的親和力比SPI低，能減少男性乳房發育的危險性，但需進一步評價［6］。

總之，ARA可協助ACEI進一步控制醛固酮水平，減少心肌及血管纖維化，改善左室重構，降低心力衰竭患者死亡率，減少發病率，成為一種重要的冶療心力衰竭的藥物。

［1］任謙.醛固酮與慢性心力衰竭醫學綜述，2007，3(13):1031-1031.

［2］楊新春等.現代心血管藥物與治療 北京人民出版社，2004，157.

［3］張全國等.醛固酮及其受體拮抗劑在心血管疾病中的研究進展醫學綜述，2010，16(5):728-729.

［4］FiebelerA，Muller Dnetal Aldosterone，mineralcorticoid receptors and vascular InfammationCurr Opin hephrol Hyprtens，2007，16(2):134-135.

［5］劉柏年.醛固酮受體拮抗劑治療慢性心力衰竭.醫學綜述，2008:14(13):2031-2032.

［6］張建，等.心力衰竭的診斷與治療.北京人民出版社，2006:269-270.

［7］宋文宜，等.實用心血管藥物學.北京人民出版社，2010:335-338.

［8］楊新春，等.心力衰竭臨床與實踐.北京人民出版社，2008:134-135.