心肌梗死后室性心律失常發生機制的新進展

劉愛波 吳新華*

（大理學院附屬醫院，云南 大理 671000）

室性心律失常（VA）是心肌梗死（MI）后的嚴重并發癥，常可導致血流動力學紊亂，甚至引起心臟性猝死，積極治療VA對患者的預后有重要意義。目前臨床現有的4大類抗心律失常藥物，對VA的治療效果并不十分理想，而新藥的研究開發進展緩慢，其原因是人們對VA發生機制的認識仍有限，揭示VA的深層機制、尋找新的作用靶點，是研究開發抗心律失常藥物的關鍵點。近年來關于VA發生機制的研究，取得了很大的進展，電重構、神經重構、細胞因子和基因表達，都對MI后VA的發生有著重要的作用，本文對MI后VA發生機制的新進展做一個綜述。

1 電重構

心律失常的發生通常是由心臟電活動的異常造成的。心臟的電活動是由離子通道和膜蛋白控制的。MI后心肌細胞缺血缺氧，可導致心肌細胞膜上離子通道的活動異常，從而形成電重構，引起心律失常的發生。Danik等[1]利用基因工程小鼠研究發現：條件性敲除小鼠縫隙連接蛋白43（Cx43）基因后，其Cx43表達下降到能使其傳導速度減慢為對照組的50%時，才能增加其誘導產生VA的易感性，反之（未到對照組的50%）則不能誘導產生VA。該研究提示了Cx43表達下降的程度，對誘導VA的發生具有重要的影響。因此，MI后心肌細胞之間Cx43分布的改變，引起的心室電重構，是導致MI后出現VA的原因之一。

2 神經重構

Cao等（2000年）研究發現，MI后可以導致梗死區交感神經出現再分布和超分布的現象，稱為“交感神經重構”。并且，還發現MI后心肌梗死區及其周圍神經纖維迅速消失，4天出現再生，3個月內神經再生最明顯。有研究表明[2]，在小鼠的MI模型中，研究了交感神經生長的空間分布情況，以及隨時間的變化情況，AIM后3個小時內生長相關蛋白-43（GAP43，為神經萌芽的標志）陽性神經纖維密度開始增加，1周左右神經生長最明顯，2個月后開始下降。GAP43陽性神經纖維分布，在心臟中是不均勻的，正常對照小鼠的心外膜比心內膜有更多的GAP43陽性神經纖維，而且MI后誘導的神經生長，在心外膜中更加明顯，梗死周邊區的GAP43陽性神經纖維也比梗死邊遠區更多。此外，酪氨酸羥化酶（TH，為交感神經的標志）陽性神經纖維密度也增高，與GAP43陽性神經纖維分布基本一致。因此，可以說明MI后存在交感神經重構的現象。目前已證實，β受體阻滯劑能夠改善心臟交感神經重構，減少VA的發生。綜上所述，MI后存在交感神經重構，而神經重構促進VA的發生。

3 細胞因子

AMI是急性炎癥過程，C反應蛋白（CRP）是一項反映機體炎癥反應的敏感指標，而炎癥反應可能是誘發心律失常的原因。CRP可活化單核細胞和粒細胞的CRP受體，通過直接（浸潤、聚集）或者間接作用產生腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、內皮素（ET）等細胞因子。

3.1 ET

由病變心肌所釋放，可介導心肌缺血性損害及心律失常發生的病理過程。Horkay F等（2000年）研究發現，ET有致心律失常性，第一個內皮素受體拮抗劑bosentan，可阻斷ET受體以對抗心律失常，在貓及大鼠結扎冠狀動脈前降支模型中，反義寡核苷酸及內皮素拮抗劑BQ610，可以劑量依賴性抑制室性心動過速（VT）及心室顫動（VF）。AIM后ET增多，可發生VA，ETA拮抗劑BQ123，可以抑制心梗后，24h內的VT/VF發生，并降低梗死心臟各位點間的復極差異[3]。

3.2 （TNF-α）

是人體主要的致炎性細胞因子，它主要由巨噬細胞分泌，心肌組織自身也能表達一定量的TNF-α，尤其在心肌缺血后表達增加。1999年，Fernan-Cobo等研究發現心臟Cx43的表達受炎癥因子調控，TNF-a通過下調Cx43基因啟動子的活性，而引起Cx43的表達減少。MI后常出現嚴重的VA，研究[4]發現，AIM患者血漿TNF-α水平與VA發生呈正相關，在MI早期心肌組織中，能檢測到TNF-α的表達，并驗證了TNF-α 能引起體外大鼠心臟VA的發生。TNF拮抗劑可特異性地與TNF-α結合，阻斷其與細胞表面的TNF-R相結合，從而減少或抑制TNF-α發揮生物學效應。有研究[5]發現，TNF拮抗劑能明顯降低大鼠，AIM后VA的發生。近期有研究進一步表明，大鼠AIM時，心肌表達的TNF-a能促進VA的發生[6]。

4 基因表達

4.1 microRNA （miRNA）

是調節基因表達的關鍵因子。動物實驗證明，miRNA-1（miR-1）和miRNA-133 （miR-133） 在心肌組織表達量最為豐富，能夠調節心肌的增殖和分化，miR-1的表達增加或者miR-133的表達減少能促使細胞凋亡，反之，促進細胞的生長，并且影響心肌細胞的傳導[7]，故與各種心律失常的發生關系密切。研究發現，MI后在梗死組織發現miR-1的表達增高，容易導致心律失常的發生[8]。

4.2 Yang等[9]發現，冠心病患者miR-l表達水平比正常人高2.8倍。應用大鼠實驗性心肌缺血模型，12h后缺血區miR-1表達量，比正常對照組高2.6倍，而非缺血區卻沒有變化，在正常大鼠心臟中，過度表達miR-l，可以增高心律失常的發生率。因此，miR-1有望成為調控心律失常的新靶點，應用在體轉染技術，將miR-1特異性反義寡聚（脫氧） 核苷酸（AMO-1）導入缺血心肌時，能逆轉miR-1的抑制作用，增加GJA1和KCNJ2的表達，從而減少心律失常的發生[9]。由此可知，miR-1在MI后心肌中表達增高，與VA的發生可能有關。

5 總結與展望

MI后VA的發生是多種結構共同參與的結果，但電重構是VA發生和維持的基礎，而神經重構、細胞因子和基因表達的改變，能夠促使VA的發生。明確VA的發生機制，能夠給VA的治療提供方向，能夠給抗室性心律失常藥物的開發提供切入點。尤其近年來，在miRNA 的發現，為心律失常發生的分子機制，提出了一個新的觀點，可以通過調節miRNA的表達，來治療多種心肌疾病，為心律失常的治療靶點，打開了新的窗口，將為開發新的抗心律失常藥物提供切入點。

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[6]陳昱,陳志堅,廖玉華,等.急性心肌梗死大鼠腫瘤壞死因子α表達與室性心律失常的關系[J].中華急診醫學雜志,2010,19(7):712-716.

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