髓系細胞觸發受體-1在膿毒癥中的研究進展

鄧文龍 邵義明

（廣東醫學院附屬醫院重癥醫學科，廣東 湛江 524001）

膿毒癥是創傷、燒傷、休克、感染等臨床急危重癥患者的嚴重并發癥之一，是由感染因素引起的全身炎癥反應綜合征（SIRS）。膿毒癥來勢兇猛，病情進展迅速，每年全球有超過1800萬嚴重膿毒癥病例，其死亡率隨年齡增加而升高，甚至高達50%～70%，地球上每天大約有14000人死于該并發癥，對人類健康造成巨大威脅。2001年，Bouchon A等[1]首次報道了在髓系細胞上表達的觸發性受體-1（triggering receptor expressed on myeloid cells 1，TREM-1）作為介導膿毒性休克的關鍵介質觸發并擴大了炎癥反應。這個發現及后續研究為膿毒癥的診斷和治療提供新的理論依據。

1 TREM-1的結構與功能

TREM是在髓系細胞上表達的免疫球蛋白超家族成員，TREM-1是該受體家族最具特征性的一員，它含有234個氨基酸，有3個結合糖基的位點，未結合糖基的分子量26kD，結合糖基后的分子量為30kD。TREM-1是一種跨膜糖蛋白分子，由一個V型胞外免疫球蛋白結構域、一個帶電荷的賴氨酸殘基的跨膜區和胞質尾區構成。sTREM-1是TREM-1的可溶性形式，是一種由mRNA剪切突變體編碼的缺乏跨膜結構域的分泌亞型，在膿毒癥時特異地釋放入血液或體液中。研究表明，大量的LPS可使細胞表面TREM-1表達上調，膿毒癥時血漿中sTREM-1表達水平與感染的嚴重程度密切相關，可作為一種診斷感染性炎癥的可靠指標[2]。TREM-1廣泛存在于肺組織、皮膚和淋巴結中，在肺泡巨噬細胞、CD14+單核巨噬細胞、中性粒細胞、單核細胞源性上皮樣細胞及肉芽腫上高表達，誘導其分泌促炎癥因子，而在分枝桿菌屬結核菌或異質體肉芽腫等非感染性炎癥中很少或不表達。

2 TREM-1的調節機制及信號傳導通路

機體感染致病菌會引發一系列的炎癥反應，在此過程中促炎細胞因子和抗炎細胞因子會同時影響TREM-1的表達，促炎細胞因子能夠上調TREM-1的表達，而抗炎細胞因子則抑制TREM-1產生。目前已明確的是DAP12在TREM-1激活后的胞內信號轉導過程中起重要作用。當TREM-1與配體結合，TREM-1跨膜域的電荷殘基亦以非共價鍵結合跨膜信號轉導分子DAP12，從而組成受體復合物（TREM-1/DAP12），接著DAP12胞內的ITAM酪氨酸殘基磷酸化，通過激活蛋白酪氨酸激酶SYK和（或）ZAP70等途徑，最終激活NF-κB促使多種炎癥因子生成分泌。與TREM-1信號轉導機制有關的物質還包括Toll樣受體（TLR）、非T細胞活化轉接蛋白（NTAL）。研究表明，在TLR-2或TLR-4配體存在的前提下，TREM-1的激活能夠放大促炎性細胞因子TNF-α、IL-1β的生成和表達并抑制了抗炎癥因子IL-10的產生[3]。NTAL是一種表達于單核細胞、NK細胞、B細胞、肥大細胞的跨膜調節蛋白。體外實驗顯示，抑制TREM-1的表達可使髓樣細胞和人類粒細胞NTAL酪氨酸磷酸化，低水平NTAL能夠降低TREM-1刺激后的鈣離子活化，也可減少因TREM-1誘導的TNF-α、IL-8分泌?？梢姡琋TAL可能作為“看門人”的角色控制著TREM-1/DAP12信號轉導途徑的平衡[4]。因此，與TREM-1/DAP12信號轉導系統相關的TLR、NTAL都可能對TREM-1有調節作用。

3 TREM-1在膿毒癥感染中的作用

3.1 sTREM-1與肺炎

既往研究表明肺組織中有TREM-1存在，認為支氣管肺泡灌洗液（BALF）中的sTREM-1可作為獨立診斷肺炎的金標準。然而在最近的研究中，Oudhuis等[5]通過ELISA方法檢測207例肺炎患者BALF中sTREM-1的含量，結果顯示sTREM-1不能預測呼吸機相關性肺炎（VAP）。Anand等[6]通過免疫測定方法檢測105例機械通氣患者BALF中sTREM-1水平，發現VAP患者BALF中sTREM-1的表達較非VAP患者偏高，但無統計學意義（P=0.06）。研究者還發現其中9例肺泡出血患者BALF中sTREM-1表達水平最高，提示血液中sTREM-1水平對診斷肺炎有較大價值。為了評價血液中sTREM-1對診斷VAP的價值，Tejera等[7]應用ELISA法檢測226例VAP患者和32例健康對照組外周血sTREM-1，結果顯示VAP患者外周血sTREM-1水平顯著高于健康對照組（P＜0.0001），證明血液中sTREM-1水平對診斷VAP有較大價值。上述研究結果表明，sTREM-1水平對診斷肺炎的價值仍存在很大爭議。

由于支氣管肺泡灌洗較為復雜，且操作過程中可能會導致感染擴散可能，因此有必要尋找更為簡便安全的獲取標本的方法。Horonenko等[8]在14例呼吸機相關性肺炎患者的呼吸機管道呼氣冷凝液中檢測sTREM-1，其中11例檢測到sTREM-1，而在9例非VAP中僅1例檢測到sTREM-1，同時在VAP患者及非肺炎患者的BALF中均檢測到sTREM-1。研究表明機械通氣患者呼氣冷凝液中sTREM-1的含量與VAP呈正相關性（r=0.59，P＜0.05）。檢測呼吸機管道呼氣冷凝液中sTREM-1的含量，能否成為VAP新的診斷方法，仍需要大規模的循證醫學證據。

胸腔積液是常見的臨床綜合征，最近研究顯示感染性胸腔積液的血sTREM-1水平顯著高于非感染性胸腔積液，有望成為臨床上鑒別胸腔積液性質的標志物。Chan等[9]研究67例不同病因導致胸腔積液的患者，應用免疫熒光標記法檢測胸腔積液細胞表面TREM-1含量，同時采用ELISA法檢測胸腔積液sTREM-1水平，結果發現肺炎患者的胸腔積液細胞表面TREM-1表達水平高于肺癌和結核性胸膜炎患者，同時細菌感染引起胸腔積液的sTREM-1水平亦高于漏出液、惡性胸腔積液組，結論認為TREM-1可作為診斷胸腔積液病因的輔助指標。國內有學者[10]對13項有關sTREM-1的研究進行meta分析，納入研究的實驗標本包括BALF、血清、胸腔積液、腦脊液等，結果表明，sTREM-1可作為除泌尿系感染以外的判斷是否存在細菌性感染的可靠指標。

3.2 sTREM-1與膿毒血癥

既往研究證實外周血sTREM-1的水平在臨床懷疑膿毒癥的患者中有極高的診斷價值，血漿sTREM-1濃度可以鑒別SIRS和膿毒血癥，敏感性達96%，特異性89%，提示血sTREM-1的水平在標志感染方面比其他臨床或實驗室檢查都要準確，可以推論檢測全身sTREM-1水平可以幫助快速識別感染。但是，在另一項研究中卻得出相反的結論。為了比較包括sTREM-1、PCT及CRP在內的六項指標對感染的診斷價值，研究者檢測151例懷疑有社區獲得性細菌感染患者的六項感染指標水平，結果顯示以sTREM-1濃度≥3.5×103ng/L為截點，診斷細菌感染的敏感性為82%，特異性為40%，均低于PCT和CRP對感染的診斷價值[11]。這可能與獲取標本、檢測標本的方法不同以及研究對象基礎疾病各異等諸多因素有關，亟待設計更加精確的臨床研究來進一步闡明。

TREM-1在膿毒癥發病機制中呈“放大器”的作用，使其有望成為治療膿毒癥的潛在靶點，可以通過調節TREM-1的信號轉導通路減緩炎癥反應的進展，同時又不妨礙宿主清除病原體[12]。有動物實驗顯示[13]，在結扎腸系膜上動脈后再灌注損傷誘導多器官功能障礙的大鼠模型中，可檢測到血清sTREM-1顯著上升，應用TREM-1抑制劑LP17阻斷后可使sTREM-1表達下降，同時減少促炎癥因子的釋放，最終能夠降低病死率。最新的研究亦表明[14]，阻斷TREM-1的信號轉導，可以顯著降低促炎癥因子如IL-1、TNF-α、MCP-1和IFN-γ的釋放，同時又不影響巨噬細胞體外的吞噬作用。由此可見，干預TREM-1的結構與信號轉導機制可能為膿毒癥治療提供新手段。

3.3 sTREM-1與急性胰腺炎

全身炎癥反應在急性胰腺炎發病機制中起重要作用，那么TREM-1是否與急性胰腺炎的發病相關？Yasuda等[15]檢測48例急性胰腺炎患者血清sTREM-1表達水平，結果發現急性胰腺炎患者的血清sTREM-1水平明顯高于健康對照組，且分別與Ranson評分和APACHEⅡ評分呈正相關。sTREM-1表達水平的時間變化曲線與C反應蛋白相似，在發病早期處于高水平，隨著病情改善而逐漸降低。急性胰腺炎早期并發器官功能障礙患者的sTREM-1水平亦高于無合并器官功能障礙的患者，提示sTREM-1水平可作為預測急性胰腺炎預后的指標。

4 小 結

TREM-1作為新發現的新型炎癥性疾病的診斷指標，目前已經取得了長足的研究進展。但是sTREM-1對肺部感染及膿毒癥的診斷及鑒別價值還存在爭議，這可能與獲取標本、檢測標本的方法不同以及研究對象基礎疾病各異等諸多因素有關，亟待設計更加精確的臨床研究來進一步闡明。此外，關于sTREM-1的基礎研究還不夠完善，相信隨著研究的不斷深入，勢必為臨床上治療膿毒癥、多器官功能障礙綜合征提供新的理論依據和有效的防治措施。

[1]Bouchon A,Facchetti F,Weigand MA,et al.TREM-1 amplifies inflammation and is a crucial mediator of septic shock[J].Nature,2001,410(6832):1103-1107.

[2]Colonna M,Facchetti F.TREM-1(triggering receptor expressed on myeloid cells):a new player in acute inflammatory responses[J].J Infect Dis,2003,187(2):S397-401.

[3]Klesney-tait J,Colonna M.Uncovering the TREM-1-TLR connection[J].Physiol Lung Cell Mol Physiol,2007,293(6):1374-1376.

[4]Tessarz AS,Weiler S,Zanzinger K,et al.Non-T cell activation linker (NTAL) negatively regulates TREM-1/DAP12-induced inflammatory cytokine production in myeloid cells[J].J Immunol 2007,178(4):1991-1999.

[5]Oudhuis GJ,BeuvingJ,BergmansD,et al.Soluble Triggering Receptor Expressed on myeloid cells-1 in bronchoalveolar lavage fluid is not predictive for ventilator-associated pneumonia[J].Intensive Care Med,2009,35(7):1265-1270.

[6]Anand NJ,Zuick S,Klesney-Tait J,et al.Diagnostic implications of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in BAL fluid of patients with pulmonary infiltrates in the ICU[J].Chest,2009,135(3):641-647.

[7]Tejera A,Santolaria F,Diez M,et al.Prognosis of community acquired pneumonia(CAP): Value of triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1) and other mediators of the inflammatory response[J].Cytokine,2007,38(3):117-123.

[8]Horonenko G,Hoyt JC,Robbins RA,et al.Soluble triggering receptor expressed on myeloid cell-1 is increased in patients with ventilator-associated pneumonia:a preliminary report[J].Chest,2007,132(1):58-63.

[9]Chan MC,Chang KM,Chao WC,et al.Evaluation of a new inflammatory molecule (triggering receptor expressed on myeloid cells-1) in the diagnosis of pleural effusion[J].Respirology,2007,12(3):333-338.

[10]Ji yong J,Tiancha H,Wei C,et al.Diagnostic value of the soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in bacterial infection: a meta-analysis[J].Intensive Care Med,2009,35(4):587-595.

[11]Kofoed K,Andersen O,Kronborg G,et al.Use of plasma C-reactive protein, procalcitonin, neutrophils, macrophage migration inhibitory factor, soluble-urokinase-type plasminogen activator receptor, and soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in combination to diagnose infections: a prospective study[J].Crit Care,2007,11(2):R38.

[12]Palazzo SJ,Simpson T,Schnapp LM.Triggering receptor expressed on myeloid cells type 1 as a potential therapeutic target in sepsis[J].Dimens Crit Care Nurs,2012,31(1):1-6.

[13]Gibot S,Massin F,Alauzet C,et al.Effects of the TREM-1 pathway modulation during mesenteric ischemia-reperfusion in rats [J].Crit Care Med,2008,36(2):504-510.

[14]Wang F,Liu S,Wu S,et al.Blocking TREM-1 signaling prolongs survival of mice with Pseudomonas aeruginosa induced sepsis [J].Cell Immunol,2012,272(2):251-258.

[15]Yasuda T,Takeyama Y,Ueda T,et al.Increased levels of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in patients with acute pancreatitis[J].Crit Care Med,2008,36(7):2048-2053.