多系統萎縮與快動眼睡眠行為障礙研究進展

吳英 商慧芳

多系統萎縮(multiple system atrophy，MSA)中睡眠障礙非常常見，如睡眠減少和不連續性、日間嗜睡、快動眼睡眠行為障礙(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)、喘鳴以及睡眠相關呼吸障礙等[1]。其中，RBD最為常見，被認為是MSA 的 “紅 旗(Red Flag)”[1-2]。 RBD 特 征性 表 現是 REM 睡眠期出現生動、恐怖性的夢境伴有簡單或復雜的動作行為增多[3-4]。多導睡眠監測(polysomnography，PSG)發現 REM 睡眠期顯著增加的下頦肌強直形式肌電活動和／或頻繁的相位形式肌電活動，即快動眼睡眠期失張力消失(REM sleep without atonia，RSWA)。RBD對MSA早期診斷、盡早采取神經保護治療改善病程有重要意義。本文在復習文獻的基礎上，就MSA中RBD的發病機制、臨床特點、PSG表現及治療進行綜述。

1 發病機制

目前有關RBD發病機制仍有爭議。最近研究提出假設認為人類也可能存在類似動物試驗中描述的腦干睡眠結構和分布，認為在人類的腦干內存在“REM-on核團”和“REM-off核團”，REM-on核團主要包括腦橋背外側下方核團(sublaterodorsal nucleus，SLD)和藍斑前區(precoeruleus，PC)；REM-off核團包括中腦導水管周圍腹外側核團(the ventrolateral part of the periaqueductal gray matter，vIPAG)／中腦導水管周圍核團(periaqueductal gray matter，PAG)和橋腦被蓋部外側核團(lateral pontine tegmentum，LPT)[3，5]。SLD 或同功核團通過傳遞信號到脊髓中間神經元(直接通路)，激活REM期骨骼肌抑制性活動[3，5-6]；另外，通過 SLD 傳遞信號到大細胞性網狀結構，由此傳出信號到脊髓中間神經元(間接通路)，也參與管理REM睡眠期肌張力[3，6-7]。SLD同功核團的功能障礙可能是引起RSWA和 RBD 主 要因 素[5-6]。 Scherfler C 等[8]在 原發 性快 動 眼睡 眠 行為障礙(idopathic rapid eye movement behavior disorders，iRBD)患者彌散張量成像等影像學技術的研究中也明確REM調控區域中與RBD發生有關的腦干局部定位，類似于Boeve B F等人研究中提到的 REM 調控模型的分布[6]。Hanyu H 等[9]對iRBD患者的MRI容積形態測量研究中發現左右側小腦前葉、橋腦被蓋部均發現灰質容積減少，證實iRBD發生與腦干結構損害有關；另外，這也與MSA、路易體癡呆在同類影像學研究中結果一致[10-11]。推測iRBD與突觸核蛋白病可能存在同樣形態學變化。

有關神經病理生理研究，發現RBD在MSA等突觸核蛋白病中存在膽堿能神經結構的退行性改變[12-14]，也有研究認為目前尚無任何直接證據支持RBD病理生理過程存在血清素、黑質紋狀體多巴胺功能障礙[3，12，15]。 突觸核蛋白病的變性改變累及非常廣泛的，同樣也包括非多巴胺能的神經元的參與，如γ-氨基丁酸的、谷氨酸的和單胺能的神經元[7]。總之，更廣范圍的影像學及神經病理生理學研究將對變性疾病發病機制、早期診斷及認識疾病發展過程有重大意義。

2 臨床特征

1981 年，Hishikawa’s等[16]首次報道 RSWA 出現于 Shy-Drager綜合征患者中，后來出現許多關于RBD與MSA等神經系統變性疾病關系的研究報道。RBD被認為是MSA的 “紅旗(Red Flag)”。依據臨床表現對RBD進行問卷調查發現RBD的發生率僅47.5%～69%[17-19]，而采用PSG診斷RBD發生率可高達90%～100%[15，17，19，20]。 MSA 等突觸核 蛋 白病 中 RBD 無 性別 差異[17，21-22]。 Alex Iranzo 等[15]用 PSG 研究的 73 例 MSA 患者 中發現100%合并RBD，推測MSA中RBD患病率極高，認為在懷疑MSA的患者中如果沒有RBD表現，尤其經PSG排除RBD的診斷時，應高度懷疑MSA診斷。MSA中RBD臨床表現與iRBD 基本 類似[15，22]，但 文獻報道 ，8%～35%患 者卻完全 不 知道自己在睡眠中的異常表現，50%～75%患者常不能回憶起不愉快的夢 境[15]。 De Cock VC 等[23]對 49 例 MSA 患 者采 用同 床者監測觀察的問卷調查方式，發現有88%患者可以通過臨床診斷RBD。這也提示MSA患者對RBD癥狀自知力低，在病史收集過程中，向患者同床者、配偶詢問情況非常重要。

RBD很可能是MSA的首發癥狀。Iranzo等[15]對67例MSA患者的研究中發現，52%的患者的RBD癥狀比帕金森氏癥、小腦癥狀和自主神經系統癥狀提早出現，平均提早7.0±7.2年(范圍 1～38年)。 Plazzi等[17]對 39例 MSA 研究中發現 70%的患者以RBD癥狀首發癥狀／首發癥狀之一。而在Vetrugno等[19]19例MSA研究中有63.2%患者也以RBD為首發癥狀／首發癥狀之一。甚至罕見報道的1例經尸檢證實的MSA患者表現為夢境有關異常行為10余年，自主神經功能障礙8年以及喘鳴2年，在整個病程中一直未出現帕金森氏癥或小腦癥狀等運動癥狀[24]。而且，研究發現45%～60%iRBD患者在病程11～13年后發展為神經神經系統變性疾病(包括多系統萎縮)[25-28]。MSA早期RBD表現認識有助于疾病早期診斷、盡早使用神經保護劑改善病程及預后。

RBD癥狀有可能隨著MSA病程進展而減輕甚至消失[21，29-30]。日本Nomura T等[21]11例MSA患者研究中發現36.4%患者的RBD的癥狀存在時間短，并在運動癥狀出現3年后“消失”。這是第1篇有關RBD在MSA病程中變化的研究。而對帕金森病(parkinson disease，PD)患者的 RBD研究卻并沒有發現這種“消失”現象。由于MSA比PD患者病程進展更迅速，故推測可能與RBD發生有關的腦干區域的神經結構進行性變性損害從而引起RBD癥狀消失并伴其他神經癥狀加重。以后更多大樣本、前瞻性隨訪研究對我們認識RBD與MSA動態變化關系、發病機制及預后判斷會有幫助。

3 多導睡眠監測(PSG)的研究

Iranzo A等人研究發現，MSA中RBD較iRBD、PD的患者REM期出現更顯著增加的下頦肌強直形式肌電活動及相位形式肌電活動。此外，多系統萎縮帕金森氏癥明顯(MSA with predominant parkinsonism，MSA-P)和多系統萎縮小腦癥狀明顯(MSA with predominant cerebellar ataxia，MSA-C)患者的 RBD 在PSG上的表現無明顯差別[22]。但MSA與PD、iRBD比較，前者REM期失張力百分率以及睡眠中周期性肢體運動(Period leg movements during sleep，PLMS)指數更高，總睡眠時間更短[21-22]，這提示腦干睡眠結構區域功能損害較其他變性疾病更重。文獻報道RBD可能隨著MSA病程進展而消失。但是，在一例60歲MSA患者長達2.5年的臨床隨訪和PSG動態觀察中發現一個自相矛盾的情況：隨著病程進展，患者RBD臨床表現和PSG上記錄到的異常運動均減輕，PSG上同時記錄到相位形式肌電活動逐漸減少，但強直形式肌電活動增多，RSWA在REM 睡眠期的比例增加[30]。 此外，Nomura T 等[21]對 11 例 MSA合并RSWA研究發現，有36.4%患者盡管RBD癥狀消失后，PSG上RSWA表現仍持續存在數年；有27.3%患者在運動癥狀出現數年(大概2.5～10年時間)后仍未出現RBD癥狀，但PSG上有RSWA表現。Nomura T等[21]的研究發現伴RBD和不伴RBD的MSA患者的RSWA占總睡眠時間百分率沒有差別。另外，Vetrugno R等[29]對兩例MSA患者中RBD演變的研究，發現RBD發作頻率逐漸減少伴隨出現混沌狀態(status dissociates)，患者睡眠異常更加明顯，出現持續性運動和言語增多，但在PSG上卻無法清楚區分傳統意義上的REM和NREM睡眠期。因此，有關MSA中PSG特點，包括RSWA，在疾病各個階段動態隨訪仍需進一步研究，或許有助于我們認識RBD發病機制及判斷預后。

4 治療

MSA患者的RBD治療目前仍以對癥治療為主，治療目標是減少或減輕RBD發作。可以采取一些保護性措施防止發作時患者及同床者受傷，避免干擾同床者的睡眠。常用的治療藥物是氯硝安定，該藥可以減少REM睡眠的相位形式肌電活動，能夠改善絕大多數患者的三大核心癥狀。但在使用氯硝安定之前，盡量先行PSG檢查排除喘鳴和阻塞性睡眠呼吸暫停，避免發生加重可能原已存在上述情況引起呼吸暫停。近來報道褪黑激素，可以降低RSWA全稱百分率以及REM睡眠期的各階段轉換，也有較好治療效果。對于有上氣道狹窄的MSA合并RBD患者可使用褪黑激素替代[3]。其他藥物如，普拉克索、多奈哌齊、左旋多巴、卡馬西平、三唑侖、氯氮平、喹硫平、羥丁酸鈉也有一些治療作用[3，31]。

5 展望

關于非運動癥狀的早期表現與MSA等神經系統變性疾病的研究越來越被重視。這對疾病早期診斷、早期治療以及發病機制研究、預后判斷都有深遠意義。在前文論述中，我們了解到RBD在MSA中患病率很高，甚至可能是MSA首發癥狀，以及神經影像學及病理生理學、PSG中特殊表現，這對我們早期診斷治療及發病機制認識都有幫助，但是，有關的流行病學情況、發病機制、PSG特點以及藥物治療的研究很有限，尤其RBD對MSA病程及預后影響研究極少，這些都還需要進一步深入研究。

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