加味獨活寄生湯治療類風濕性關節炎臨床療效觀察

黃 琳

（中山市中醫院，廣東 中山 528400）

類風濕性關節炎（rheumatoid，RA）是一種累及周圍關節為主的多系統性炎癥性的自身免疫性疾病。病變呈持續、反復性發作，具有很高的致殘率。目前，我國的成人患病率約為0.32%～0.36%［1］?，F行對該病的治療目的在于［2］：①減輕或消除患者因關節炎引起的關節腫痛、壓痛、晨僵或關節外的癥狀；②控制疾病的發展，防止和減少關節骨的破壞，達到較長時間的臨床緩解，盡可能地保持受累關節的功能；③促進已破壞的關節骨的修復，并改善其功能。類風濕關節炎的現代西醫治療主要有三類藥物，即經典的非甾體抗炎藥、慢作用抗風濕藥及糖皮質激素類藥物。目前多以綜合治療為主，療效比較肯定，但副作用較大，部分患者由于不能堅持用藥，導致病情的進一步發展。目前，中醫藥在治療類風濕性關節炎取得了一定的療效，現就我院使用中藥治療類風濕性關節炎的情況報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年5月—2011年3月符合1987年美國風濕病學學會（ACR）RA分類標準我院門診或病房治療的RA患者70例。其中男36例，女34例，年齡34～65歲，平均（42.3±23.5）歲。采用隨機數字表法將70例患者隨機分為治療組和對照組各35例。治療組中，男17例，女18例，年齡37～65歲，平均（43.8±17.9）歲；對照組中男15例，女20例，年齡34～63歲，平均（41.8士18.6）歲，兩組在性別、年齡方面無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1987年美國風濕病學學會（ACR）分類標準：①晨僵：關節及其周圍僵硬感至少持續1h（病程≥6周）；②3個或3個區域以上關節部位的關節炎：醫生觀察到下列14個區域（左側或右側的近端指間關節、掌指關節、腕、肘、膝、踝及跖趾關節）中累及3個，且同時軟組織腫脹或積液（不是單純骨隆起）（病程≥6周）；③手關節炎：腕、掌指或近端指間關節炎中，至少有一個關節腫脹（病程≥6周）；④對稱性關節炎：兩側關節同時受累（雙側近端指間關節、掌指關節及跖趾關節受累時，不一定絕對對稱）（病程≥6周）；⑤類風濕結節：醫生觀察到在骨突部位，伸肌表面或關節周圍有皮下結節；⑥類風濕因子陽性：任何檢測方法證明血清類風濕因子含量異常，而該方法在正常人群中的陽性率小于5%；⑦放射學改變：在手和腕的后前位相上有典型的類風濕關節炎放射學改變：必須包括骨質侵蝕或受累關節及其鄰近部位有明確的骨質脫鈣。以上7條滿足4條或4條以上并排除其他關節炎即可診斷為類風濕關節炎。

1.3 納入標準

所有病例均符合1987年美國風濕病學會RA診斷標準；年齡在18～65歲之間；試驗前若有使用非甾體類抗炎藥，則劑量必須至少穩定4周；若有使用激素，則劑量必須穩定在強的松劑量10mg／d。

1.4 排除標準

①伴有其他風濕病如系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、嚴重的膝骨關節炎等患者；②嚴重心肺功能異常者；肝、腎功能受損：ALT和／或AST在正常值上限的1.5倍及以上，Cr高于正常值者；③周圍血象如白細胞低于3.5×109／L，或血小板低于50×109／L的患者；④患有骨髓造血障礙疾病、嚴重心律失常、胃十二指腸潰瘍活動期的患者；⑤妊娠或哺乳期婦女，試驗期間不能保證避孕的婦女；⑥過敏體質者或以前曾經對MTX等過敏者；⑦正在服用MTX、來氟米特、氯喹、青霉胺等慢作用藥物或停服不足1周者；⑧正在服用糖皮質激素且研究期間劑量需要增加者；⑨精神病患者，無自制力，不能確切表達者；⑩臨床醫生認為不適宜參加本項臨床試驗的患者。

1.5 研究方法

1.5.1 隨機對照實驗

采用隨機數字表法，將70例患者隨機分為治療組和對照組。對照組35例，給予來氟米特片（江蘇長征－欣凱制藥有限公司，批號：201009）用法為：20mg／次，1 次／d，連續服用12周。治療組35例，在給予來氟米特片口服的基礎上加用加味獨活寄生湯（獨活15g、桑寄生15g、杜仲10g、牛膝10g、細辛3g、秦艽10g、茯苓15g、肉桂心15g、防風10 g、川芎15g、黨參10g、甘草5g、當歸10g、白芍30g、熟地黃15g、昆明山海棠15g），飲片由廣東省藥材公司中藥飲片廠提供，統一于本院使用煎藥機，每副煎成400mL，并使用真空塑料袋分裝為200mL／袋；2次／d，100mL／次，飯后服，連續服用12周。治療觀察時間為12周，分別于治療前及治療后12周記錄患者的臨床和實驗室指標，進行療效評估，記錄不良反應。

1.5.2 觀察指標

①主要癥狀：觸痛關節數、腫脹關節數、晨僵持續時間（min）、疼痛VAS評分、雙手平均握力（mmHg）；②實驗室檢查：風濕四項：血沉（ESR）、C－反應蛋白（CRP）、類風濕因子（RF）；③安全性指標：a血液分析：紅細胞數（RBC）、白細胞數（WBC）、血紅蛋白（HGB）、血小板數（PLT）；b尿分析：尿紅細胞（RBC）、尿白細胞（WBC）、尿蛋白（RBC）；c大便檢查：潛血（OB；d肝功能：谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）；⑤腎功能：血肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）。

1.5.3 療效觀察

根據中藥新藥臨床指導原則設定疾病療效標準：①顯效：主要癥狀、體征改善率≥75%，血沉及C反應蛋白正?；蛎黠@改善或接近正常；②進步：主要癥狀、體征改善率≥50%，血沉及C反應蛋白有改善；③有效：主要癥狀、體征整體改善率≥30%，血沉及C反應蛋白有改善或無改變；④無效：主要主要癥狀、體征整體改善率＜30%，血沉及C反應蛋白無改善。附：主要癥狀、體征是指關節壓痛數、關節腫脹數、晨僵時間（min）、雙手平均握力（mmHg）、疼痛水平視力對照表數值等5項。整體改善率是指以上5項指標的改善百分率即［（治療前值－治療后值）／治療前值］×100%相加后求其平均值。

1.5.4 不良反應觀察

觀察患者在隨訪期內出現的不良反應，并分析其與觀察藥物的相關性。記錄藥物不良反應，包括頭暈頭痛、脫發、胃腸道不適、皮膚粘膜損害、白細胞減少、轉氨酶升高、月經延遲或稀少。將不良反應嚴重程度分為：輕度、中度、重度。不良反應與試驗藥物的關系分為有關、很可能有關、可能有關、可能無關及無關5種。因不良反應而采取的措施分為未采取措施、暫停研究用藥、停用研究用藥以及不適用等幾種情況。

1.5.5 統計學分析

采用SPSS15.0分析軟件進行數據統計學分析。性別比較采用χ2檢驗；臨床療效統計為等級計數資料，采用Ridit分析進行治療組與對照組間差異比較，結合級別的排序情況對結論進行判斷，按由差到好等級排序，平均Ridit值較大的組，效果為優。計量資料以均數±標準差形式，服從正態分布采用t（u）檢驗進行比較，不服從正態分布則采用秩和檢驗進行比較。P＜0.05為差異有顯著性；P＞0.05為差異無顯著性。

2 結果

表1 兩組療效比較（n）

表2 兩組患者癥狀體征比較（）

表2 兩組患者癥狀體征比較（）

注：治療前后比較◇P＜0.05，治療后兩組間比較◆P＜0.05。

組別 壓痛關節數（n） 腫脹關節數（n） 晨僵時間（min） 疼痛VAS評分（分） 雙手平均握力（mmHg）試驗組 治療前 13.50±5.72 10.30±6.25 66.70±26.20 75.50±19.50 58.80±31.55治療后 4.3±3.70◇◆ 3.55±3.86◆◇ 27.50±16.55◇◆ 27.30±18.60◇◆ 139.53±28.25◇◆對照組 治療前 14.3±4.85 11.5±5.45 74.30±35.35 76.30±20.05 64.36±40.03治療后 8.39±2.88◇ 7.85±3.10◇ 49.50±17.85◇ 54.07±8.55◇ 113.9±37.65◇

表3 兩組患者ESR、CRP、RF比較（）

表3 兩組患者ESR、CRP、RF比較（）

注：治療前后比較◇P＜0.05，治療后兩組間比較◆P＜0.05。

組別 例數 ESR（mm／h） CRP（mg／L） RF（U／mL）48.45±24.16 64.32±26.62 115.33±57.56治療后 16.44±12.38◇◆ 27.96±14.35◇◆ 46.13±37.08◇◆對照組 35 治療前 51.84±25.86 65.70±19.54 108.46±48.46治療后 38.54±21.34◇ 49.60±15.23◇ 78.50±31.25試驗組 35 治療前◇

3 討論

RA是一種進行性侵蝕外周小關節為主的慢性自身免疫性疾病，炎癥活動期的滑膜細胞大量釋放腫瘤壞死因子α（TNF－α）。一方面，TNF－α可刺激病灶細胞分泌前列腺素E2使局部炎癥持續，導致反復對稱性多關節腫痛、晨僵癥狀，這是患者就診的主要原因；另一方面，TNF－α還通過激活破骨細胞、促進基質金屬蛋白酶水解軟骨基質介導了骨質破壞和吸收，是導致關節破壞、致殘的“罪犯因子”之一。現有的改善病情抗風濕藥（DMARDs）和非甾體抗炎止痛藥（NSAIDs）對拮抗TNF－α、保護關節軟骨作用微弱，以依那西普為代表的TNF－α拮抗劑可迅速控制炎癥，早期阻斷部分患者骨質侵蝕，但該類藥物仍存在增高腫瘤、感染發病率的潛在風險，且昂貴的價格也是阻礙其廣泛應用于RA治療的原因之一。因此，找尋一種能迅速控制RA活動期炎癥、利于延緩骨質破壞進展的高效低毒藥物或治療方案一直是抗RA研究的工作重心。而中醫藥治療RA有悠久的歷史和獨特的優勢，故日益受到關注。

RA屬于中醫學“痹病”、“歷節”等范疇，東漢醫家張仲景在《金匱要略·中風歷節病脈證并治》指明肝腎不足，氣血虧虛是其發病的內在基礎，而風寒濕邪侵襲是外在原因：“寸口脈沉而細，沉即為腎，弱即為肝，汗出入水中，……故曰歷節”；同時，該篇還提到“風血相博，即疼痛如掣”，說明久病滋生瘀血與外邪纏結可導致病情復雜難愈。根據RA的病因病機，本研究以獨活寄生湯為基礎重用白芍，并加用昆明山海棠治療RA；研究結果顯示治療組總體有效率（91.42%）明顯高于對照組（71.43%），差異有顯著性（P＜0.05）；兩組患者關節壓痛數、關節腫脹數、晨僵時間、雙手平均握力、疼痛VAS評分均較治療前明顯改善，差異有顯著性（P＜0.05），但治療組優于對照組，差異有顯著性（P＜0.05）；并可有效降低CRP、ESR、RF等指標，與對照組比較差異有顯著性（P＜0.05），研究過程中暫未發現任何不良反應。獨活寄生湯出自于《備急千金要方》，組成：獨活、桑寄生、杜仲、牛膝、細辛、秦艽、茯苓、肉桂心、防風、川芎、人參、甘草、當歸、芍藥、干地黃。具有祛風濕、止痹痛、益肝腎、補氣血的功效。主治：痹證日久，肝腎兩虛，氣血不足證，腰膝疼痛，關節屈伸不利或麻木不仁，畏寒喜溫，心悸氣短，舌淡苔白，脈細弱?，F代藥理學研究顯示［3］，獨活寄生湯能通過減輕或抑制滑膜組織炎癥而達到減輕或消除關節腫脹的作用。有研究證明昆明山海棠水提取液［4］及其單體成分雷公藤甲素［5］對RA滑膜細胞有抑制增殖和誘導凋亡的作用，可能與雷公藤甲素能劑量依賴性抑制Ras－MAPks信號通路相關蛋白的異?；罨嘘P。最近還有報道［6］雷公藤甲素可調節天然免疫系統中的重要跨膜蛋白TLR4在組織中的表達量，提示該藥同時具備調節獲得性免疫和天然免疫系統的功能。白芍提取物白芍總苷科通過多途徑抑制自身免疫疾病的細胞免疫、體液免疫以及炎癥過程，可以減輕自身免疫性炎癥，并具有鎮痛作用，有效治療RA［7］。

綜上，加味獨活寄生湯可有效改善RA患者癥狀，有效降低CRP、ESR、RF等指標，但具體機制有待于進一步研究。

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［2］葉任高.內科學［M］.北京：人民衛生出版社，2002：897.

［3］王愛武，劉婭，雒琪，等.獨活寄生湯抗炎、鎮痛作用的藥效學研究［J］.中國實驗方劑學雜志，2008，14（12）：61－64.

［4］曾潤銘，杜世新，吳杰，等.昆明山海棠與類風濕關節炎滑膜細胞體外增殖和凋亡［J］.中國組織工程研究與臨床康復，2009，13（50）：9892－9896.

［5］王建竹，連金饒，孔祥英，等.雷公藤甲素對TNF－a誘導的滑膜細胞增殖的影響及對Ras－MAPKs信號轉導通路的調控作用［J］.中國中醫藥雜志，2010，35（7）：888－891.

［6］周江橋，陳暉，陳志遠，等.雷公藤內酯醇對大鼠腎缺血再灌注損傷時Toll樣受體4表達的影響［J］.中華器官移植雜志，2010，31（11）：688－691.

［7］閔偉琪，魏琴，李洪毓，等.白芍總苷治療類風濕性關節炎的多中心臨床研究［J］.中華風濕病學雜志，2005，9（8）：487－491.