泊洛沙姆混合膠束的研究進展

劉 雯，李 娟

（中國藥科大學，江蘇 南京 211198）

聚合物膠束作為有效的疏水藥物儲庫，一般由兩親性嵌段共聚物在水溶液中自組裝形成，其優點包括粒徑大概為20～200nm，能有效避免腎小球濾過，極大地降低膠束被內皮網狀系統（RES）識別和攝取的幾率，通過增強了的滲透和滯留作用（EPR效應）實現被動靶向；構成兩親性的鏈段一般為聚乙二醇、聚氨基酸等生物降解性材料，具有良好的生物相容性和安全性；載藥膠束不僅有利于細胞攝取，而且能夠通過胞內途徑有效抑制多藥耐藥作用（MDR）［1］。

然而，由單一聚合物自組裝形成的聚合物膠束由于鏈段數量的限制，通常面臨載藥量低、穩定性差、生物利用度低等問題，混合膠束則能通過協同不同嵌段共聚物發揮各自特點和作用，從而很好地解決這一系列問題［2］。一般來說，具有相同親水鏈、不同疏水鏈的兩種共聚物形成的混合膠束能夠提高穩定性，反之，則能獲得多功能的混合膠束。混合膠束的特性與臨界膠束濃度（CMC）與形成膠束的兩種嵌段共聚物的濃度比相關。混合膠束的優勢包括：大大提高了熱力學、動力學穩定性和藥物包封率，優化了膠束粒徑并能夠引入多種功能（如溫敏、pH敏感以及細胞靶向等）［3］。

泊洛沙姆是一種三嵌段的聚氧乙烯和聚氧丙烯共聚物（PEO－PPO－PEO，Poloxamer），隨著親水 EO 鏈和疏水 PO鏈數目的不同，泊洛沙姆具有不同的親水親油平衡值（HLB）、臨界膠束濃度（CMC）和溶質分配系數（P）。根據HLB和PO鏈長度的不同，可將泊洛沙姆分為4類：（Ⅰ）HLB20～29，如泊洛沙姆 F68、F108和F127；（Ⅱ）HLB＜20、PO鏈30～60，如泊洛沙姆P85、P105、L101和L61；（Ⅲ）HLB＜20、PO鏈＜30，如泊洛沙姆 L35、L43和L64；（IV）HLB＜20、PO鏈＞60，如泊洛沙姆P123和 L121［4］。泊洛沙姆系列具有實用性、生物相容性、低毒性以及逆轉腫瘤多藥耐藥性（MDR）等一系列優點，最早由Kabanov等［5］提出作為藥物微貯庫的靶向遞送研究，當泊洛沙姆的濃度大于CMC時，其PPO鏈可形成疏水內核包載難溶性藥物；PEO鏈形成親水外殼，具有空間穩定作用和EPR效應，能夠避免RES系統的吞噬，延長體循環時間。但泊洛沙姆具有較高的臨界膠束濃度（CMC），會導致膠束的不穩定，以及靜脈注射后經血液稀釋而引起的解締合，故常被用于制備兩種不同泊洛沙姆或一種泊洛沙姆和其他材料的混合膠束。

1 泊洛沙姆參與形成的混合膠束

1.1 兩種或多種不同泊洛沙姆形成的混合膠束

單一泊洛沙姆自組裝形成的膠束面臨穩定性差、CMC值高以及載藥量低等諸多問題，而兩種或兩種以上不同疏水／親水比的泊洛沙姆，利用更多疏水基團，能夠提高膠束的穩定性，從而有利于提高包載藥物的生物利用度。方曉玲等［4］為克服單一P105載體材料對紫杉醇載藥量偏低（1%）等不足，確定以P105／L101＝8∶1比例制備混合膠束，制得膠束載藥量達2%。其機理為L101具有較長的疏水鏈，在水中形成層狀聚集，從而使P105釋放更多空間包載紫杉醇分子。此外，方曉玲等［4－8］還采用薄膜水化法制備了載紫杉醇P123／F127混合膠束（PF－PTX），研究表明處方中F127的引入顯著增強了膠束體系的穩定性，與紫杉醇市售制劑Taxol相比，PF－PTX具有明顯控制腫瘤生長和轉移的作用，顯著延長了荷瘤小鼠的生存期，且沒有明顯的毒副作用。F127具有較長的親水鏈段，L61的疏水鏈段相對較長，在L61自組裝過程加入F127在一定程度上能夠阻止L61的絮凝。靜脈注射用載阿霉素（DOX）的混合膠束制劑SP1049C，由0.25%的L61和2%的F127組成，主要用于晚期食道癌的治療，療效顯著［9］，在美國已進入Ⅱ期臨床試驗［10］。

1.2 泊洛沙姆與其他嵌段共聚物形成的混合膠束

單一嵌段共聚物由于鏈段種類和數量的限制，自組裝形成的膠束可能在某一方面如穩定性、載藥量上存在缺陷，選擇合適的泊洛沙姆，與原有材料在功能上形成互補，能夠顯著提高所得膠束的穩定性、載藥量以及所載藥物的生物利用度。Mu等［11］分別用L61、L62和P85與 mPEG－b－PLA混合制備膠束，發現不同比例的兩種共聚物混合都能達到降低CMC和減小粒徑的目的，用該混合膠束包載阿霉素，會發現阿霉素在體內外的藥效增強，相比阿霉素市售制劑Taxotere?，體內生物利用度提高。根據Mu等的最新研究，由泊洛沙姆P85和MPEG－PLA（MPP）制備的載阿霉素混合膠束，熱動學穩定性（低CMC值）相比MPP膠束和市售制劑Taxotere?顯著增強，極大地提高了藥物的生物利用度并延長了藥物在血液中的循環時間。更重要的是，MPP／P 85混合膠束能在24h內顯著減小腫瘤體積。Gao Yan等［12］在泊洛沙姆P105中加入維生素E聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）后，顯著提高了膠束對難溶藥物喜樹堿的包封率，包封率從原有（0.0254±0.0008）%（w／w）提高到了（0.0323±0.0011）%（w／w）。P105／TPGS（3∶7，M／M）對 MCF－7癌細胞毒性比P105高，其原因可能為TPGS與MCF癌細胞之間的相互作用，提高了對細胞的毒性。

1.3 修飾泊洛沙姆形成的混合膠束

盡管泊洛沙姆具有較強逆轉MDR的能力、增溶作用和長循環效應，但對于惡性腫瘤的治療來說，靶向作用顯得尤為關鍵。依據被動靶向原理而設計的藥物載體雖在一定程度上增加了藥物在腫瘤部位的分布，但仍缺少選擇性，即在殺傷腫瘤細胞的同時也對正常組織細胞產生毒性，遠不能滿足臨床治療的要求。目前許多研究致力于在膠束表面連接腫瘤細胞上過度表達受體的相應配體，提高其對腫瘤細胞的靶向作用，細胞對表面修飾膠束的攝取與細胞上配體的密度有關。例如，葉酸受體在多種癌細胞表面都有過度表達，在混合膠束上引入葉酸可以達到靶向癌細胞的目的［13－14］。方曉玲等［4］成功制備了以葉酸為靶向頭基的載紫杉醇P123／F127混合膠束（FPF－PTX），結果表明葉酸介導的主動靶向效應和泊洛沙姆自身逆轉腫瘤MDR的特性可協同增效，進一步增強FPF－PTX逆轉腫瘤MDR的能力。除了葉酸，還能在混合膠束系統加入多肽［15］或化學功能基團［16］。對F127進行結構修飾，表面暴露硫酸基團，與PPS20－b－PEO44混合，有利于所得膠束與細胞外基質的膠原蛋白吸附［16］。

2 泊洛沙姆混合膠束的研究和發展前景

泊洛沙姆類混合膠束彌補了單一膠束載藥量低、穩定性差和不耐稀釋等缺點，為研究逆轉腫瘤MDR藥物傳遞系統提供了新的思路，為實現主動靶向提供了一種直截了當的方法。然而，如何保證聚合物膠束在生理條件下穩定，在靶部位釋藥以及聚合物單體從體內的最終消除，對混合膠束作為一個理想的藥物傳遞系統來說，仍是迫切需要解決的問題。

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