HE4、OPN、CA125在診斷上皮性卵巢癌中的價值探討

趙云紅 張 強 郝 芳

昆明醫科大學第三附屬醫院體檢中心，云南省昆明市 650106

卵巢癌是女性生殖系統常見的三大惡性腫瘤之一，由于卵巢位于盆腔深部，起病隱匿，且缺乏早期特異性癥狀，有報道在初診的卵巢癌患者中，有60%～70%已屬晚期，而Ⅰ期上皮性卵巢癌（Epithelial ovarian cancer，EOC）的5年生存率＞90%，Ⅱ期大約70%，Ⅲ期或Ⅳ期＜30%［1］，因此，早期診斷及時治療就顯得尤其關鍵。目前CA125在臨床使用最為廣泛，但其敏感性和特異性都相對較低，新近研究發現人附睪蛋白4（Human epididymis protein 4，HE4）及骨橋蛋白（Osteopontin，OPN）是診斷卵巢癌較靈敏的腫瘤標記物［2，3］。本研究通過檢測卵巢癌患者血清HE4、OPN和CA125水平，并與良性卵巢疾病患者和健康婦女作比較，以探討上述指標對EOC早期診斷的臨床價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選取自云南省腫瘤醫院2010年8月－2012年1月間接受治療的EOC患者73例（包括漿液性囊腺癌39例，黏液性囊腺癌26例，子宮內膜樣癌8例；設為EOC組），年齡26～68歲。交界性卵巢腫瘤12例（交界組），年齡22～76歲，選擇同期在我院進行手術治療的良性卵巢腫瘤56例（良性組），年齡18～63歲；健康體檢者50例（對照組），年齡18～55歲。全部病例均于術前采血（采血前均未接受過激素類藥物、放療或化療等治療）術后經病理診斷證實。

1.2 方法 標本均為空腹靜脈血4ml，于1h內分離血清并置于－80℃保存。（1）HE4檢測ELISA試劑盒（購自瑞典康乃格公司），HE4≥70pmol／L為陽性。（2）OPN檢測ELISA試劑盒（購自武漢中美科技），采用ELISA法測定，以健康女性血清OPN含量均值±1.96S作為上下界，計算OPN臨界值為27ng／ml，故取OPN≥27ng／ml為陽性。（3）CA125放免檢測試劑盒（購自美國雅培），CA125≥35U／ml為陽性。所有操作嚴格參照試劑盒說明書進行。

1.3 統計學方法 采用SPSS13.0統計軟件，計量資料數據用（±s）表示，組間均數比較采用方差分析，率的比較采用χ2檢驗值。

2 結果

2.1 各組間HE4、OPN、CA125檢測 EOC組和交界組血清HE4、OPN、CA125的含量明顯高于良性組和健康對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），前兩組之間和后兩組之間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結果見表1。

表1 各組血清CA125、OPN、HE4的含量（s）

2.2 EOC組中不同組織學類型血清HE4、OPN、CA125的水平分析（%） 結果提示，血清HE4、OPN、CA125在診斷漿液性囊腺癌時均具有較高的敏感性，分別達到89.74%、87.19%、84.62%，且三者間無顯著差異（P＞0.05），而血清OPN在診斷黏液性囊腺癌時敏感性為84.61%，明顯高于HE4和CA125（P＜0.05）。

表2 EOC組中不同組織學類型血清OPN、HE4、CA125的水平分析（%）

2.3 HE4、OPN、CA125單檢和聯合檢測診斷EOC的敏感性及特異性分析 結果提示，HE4的敏感性為83.56%、特異性為89.29%；OPN的敏感性為79.45%、特異性為83.93%，高于CA125的敏感性與特異性即67.12%、51.79%。此外，HE4＋CA125聯檢的敏感性可達93.15%、OPN＋CA125的敏感性為91.78%，三者聯檢敏感性最高達95.89%。結果見表3。

3 討論

CA125是目前臨床常用的卵巢癌腫瘤標志物，有報道卵巢癌在臨床診斷前1年即可從患者血清中觀察到CA125水平的改變［4］，但由于CA125在各種體腔源性上皮細胞都有表達，而且并非所有的卵巢惡性腫瘤均有CA125表達，一些特殊條件下如子宮內膜異位、早期妊娠、炎癥和其他惡性腫瘤都伴有血清CA125表達水平的增高［5～8］，故而其在早期卵巢癌診斷中特異性和敏感性都不高，因此，尋找能夠替代CA125的新的卵巢癌標志物對于卵巢癌篩查和診斷具有重要的意義。

表3 CA125、HE4、OPN單檢和聯檢對卵巢癌的診斷價值（%）

HE4基因最早是從人附睪遠端上皮細胞中發現的，Schummer等［9］通過cDNA微陣列研究發現HE4與卵巢癌相關，其mRNA在卵巢癌組織高表達，但在正常組織（包括卵巢組織）及正常組織中不表達或低表達。Montagnana等［2］亦報道卵巢癌血清CA125、HE4水平明顯高于卵巢良性疾病及健康者，HE4高表達于卵巢癌患者。本研究顯示，HE4在診斷EOC的特異性為83.56%和敏感性為89.29%，且均明顯優于CA125，與國外近年的報道相一致［10～12］。

OPN是一種細胞外基質中富含唾液酸的分泌型糖基化磷蛋白，在人類多種腫瘤中如胃癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌等均高表達，與腫瘤細胞生長、增殖、侵襲及轉移密切相關［3］。Zhang等［13］報道OPN在卵巢癌的表達水平明顯高于卵巢交界性腫瘤和卵巢良性腫瘤。本研究從血清學角度顯示，OPN診斷EOC的特異性為83.93%和敏感性為79.45%，與Nakae等［14］報道基本一致。通過分析EOC組中不同組織學類型血清OPN、HE4、CA125的水平，提示OPN對診斷黏液性囊腺癌更為敏感，敏感性達84.61%，可能對EOC組織分型有一定指導意義。

鑒于目前診斷EOC尚無敏感度和特異性均很高的單一指標，聯合檢測越來越為國內外學者所關注。近年來，Moore等［15］和Montagnana等［16］應用卵巢惡性腫瘤發病風險模型（ROMA）聯合檢測血清HE4與CA125濃度及結合絕經狀態提示，可成功預測盆腔包塊患者中EOC的高風險個體。國內楊波等［17］報道在卵巢癌診斷中CA125、OPN檢測的敏感度分別為66.7%和85.5%，二者聯檢的敏感度可達95.7%。本研究通過CA125與OPN、HE4兩聯檢和三聯檢分析，提示三聯檢敏感性最高（95.89%），可提高卵巢癌、特別是黏液性卵巢癌診斷的敏感度，而CA125＋HE4敏感性為93.15%，特異性最高為（82.14%），說明此二者聯合檢測具有較好的可操作性和經濟性前景，在提高卵巢癌檢出率及辨別腫物良惡性方面具有較高的價值，為及時診斷或早期篩查提供了新方向。

綜上所述，除CA125外，血清HE4、OPN亦有可能成為臨床診斷EOC的重要生物學指標，OPN可能在EOC進一步組織分型中具有一定指導意義。而且，血清HE4、OPN與CA125聯檢對早期EOC具有較高的診斷價值，尤其是HE4＋CA125可能是EOC早期診斷的最佳組合之一。

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