阿托伐他汀對心衰患者LVEF影響的Meta分析

武智曉，黎明江

(武漢大學人民醫院心血管內科，湖北 武漢 430060)

阿托伐他汀是一種3-羥基-3-甲基二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶選擇性抑制劑，主要抑制HMG-CoA還原酶，同時抑制肝臟內膽固醇的生物合成，從而降低血漿當中膽固醇和載脂蛋白的水平，另外可以增加存在于肝細胞表面的低密度脂蛋白(LDL)受體數目，從而進一步使LDL的攝取和分解代謝增加。研究表明，阿托伐他汀鈣同時可減少LDL的生成，對于降低某些純合子型家族性高膽固醇血癥(FH)的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平也有一定作用。近年來對阿托伐他汀的研究發現，阿托伐他汀不僅僅單純的作為一種降脂藥，其在穩定斑塊、抗心律失常、改善心室重構、抗炎等方面也發揮著作用[1]在臨床實踐中，對于急性冠脈綜合征的治療，已將其作為常規用藥。但在心衰患者中，阿托伐他汀鈣是否可以作為常規用藥，是否能夠改善心功能，尚存在爭議[2-3]。本文對2006年1月至2011年6月所公開發表的有關阿托伐他汀與安慰劑以及血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、長效鈣通道阻滯劑(CCB)、β受體阻滯劑的隨機對照臨床實驗進行了Meta分析。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 在重慶維普中文科技期刊全文數據庫(VIP)、中國學術期刊網全文數據庫(CNKI)進行計算機檢索，范圍為2006年1月至2011年6月公開發表的文章，并結合文獻追溯和手工檢索補充的方法。中文檢索詞為阿托伐他汀和心衰和LVEF，對每篇文獻進行復習并進行質量評估，剔除重復報告、研究質量差(如設計、統計分析等)、信息少或數據不完整而無法利用的文獻，最后確定納入分析的文獻。

1.2 入選標準 入選標準為近5年內發表，隨機對照臨床試驗(盲法或開放，平行或交叉)，全文公開發表，心衰患者(心功能Ⅲ～Ⅳ級)，基礎治療為ACEI/ARB、CCB、β受體阻滯劑，給藥方式均為在常規治療基礎上加用阿托伐他汀(立普妥，輝瑞公司)每日20 mg口服6個月。3個月內無心衰并發癥，肝腎功能正常。本文最后收入7項隨機比較臨床試驗資料。

1.3 資料評價 對入選文獻進行質量評價主要包括：①隨機方法是否正確；②是否做到分配隱藏；③是否采用盲法；④對退出或失訪的報道，包括失訪人數和原因；⑤是否采用意向治療分析；⑥基線可比性。

1.4 資料提取 閱讀全文后進行資料提取，內容在資料提取前決定。提取資料時隱藏原文作者、論文所刊登的刊物、發表的年份及國家，從而避免主觀偏見的影響。提取的內容包括：①樣本量和樣本的入選標準；②受試者的例數、特征、年齡范圍、平均年齡、性別、治療病程；③實驗設計方法：隨機、開放、單盲或者雙盲、平行或交叉；④干預的內容，基礎治療的強度；⑤隨訪的期限；⑥病歷流失率和流失原因；⑦研究開始及結束時左心室射血分數(LVEF)值及變化值；⑧不良反應發生及例數。

1.5 Meta分析 對每項試驗，將各研究組與對照組的標準差及方差輸入Review Manager 5軟件進行合并效應分析。

2 結果

2.1 臨床資料 7項隨機對照臨床試驗入選[1-7]，其中5項為雙盲，2項為單盲，5項為阿托伐他汀與ACEI+β受體阻滯劑比較，2項為阿托伐他汀與ARB+β受體阻滯劑+CCB比較，阿托伐他汀劑量為20 mg，療程6個月。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 LVEF 7個研究比較了阿托伐他汀組與對照組LVEF的增加情況[1-7]，如圖1所示。由于異質性檢驗P＜0.000 01，因此采用隨機效應模型分析，結果顯示加權均數差(WMD)7.92，95%CI(2.58，4.28)，如圖2所示，兩組在LVEF增加量方面差異有統計學意義(P＜0.000 01)，提示阿托伐他汀組增加LVEF的作用優于對照組。

2.2.2 LVDD 三個研究比較了阿托伐他汀組與對照組LVDD的降低情況[1-3]。由于異質性檢驗P＜0.000 01，因此采用隨機效應模型分析，結果顯示WMD 4.55，95%CI(-3.76，-1.49)，兩組在LVDD降低方面差異有統計學意義(P＜0.000 01)，提示阿托伐他汀組降低LVDD的作用優于對照組。

2.2.3 hs-CRP 三個研究比較了阿托伐他汀組與對照組 hs-CRP 的降低情況[1，5，7]。由于異質性檢驗P＜0.000 01，因此采用隨機效應模型分析，結果顯示WMD 6.74，95%CI(-1.28，-0.70)，兩組在hs-CRP 降低方面差異有統計學意義(P＜0.000 01)，提示阿托伐他汀組降低hs-CRP的作用優于對照組。

2.2.4 血漿BNP測定 兩個研究比較了阿托伐他汀組與對照組血漿BNP測定的降低情況[1-2]。由于異質性檢驗P＜0.000 01，因此采用隨機效應模型分析，結果顯示 WMD 11.04，95%CI(33.92，48.56)，兩組在血漿BNP降低方面差異有統計學意義(P＜0.000 01)，提示阿托伐他汀組降低血漿BNP的作用優于對照組。

2.2.5 6 min步行距離 兩個研究比較了阿托伐他汀組與對照組6 min步行距離的增加情況[1，7]。由于異質性檢驗P＜0.000 01，因此采用隨機效應模型分析，結果顯示WMD 6.32，95%CI(41.12，78.07)，兩組在6 min步行距離增加量方面差異有統計學意義(P＜0.000 01)，提示阿托伐他汀組增加6 min步行距離的作用優于對照組。

圖1 阿托伐他汀組與對照組6個月后LVEF的增加情況的漏斗圖

圖2 阿托伐他汀組與對照組6個月后LVEF的增加情況的森林圖

3 討論

阿托伐他汀鈣(HMG-CoA還原酶抑制劑)近年已在國內外廣泛用于心力衰竭、降血脂的治療[8-10]。他汀類藥物有效治療心力衰竭可能的機制：(1)炎癥過程和細胞因子可引起心肌細胞壞死或凋亡，導致心肌纖維化，從而參與心衰的發生和發展。在多種炎癥因子中，TNF-α和IL-1最為重要，他們均由巨噬細胞被激活后分泌，可進一步激活T、B和NK細胞，參與機體炎癥反應和病理生理過程，因此TNF-α和IL-1的異常增高可以導致免疫功能的紊亂。動物實驗表明，TNF-α和IL-1等炎癥因子對心肌細胞有毒性作用，可破壞內皮細胞，損害大鼠心肌的收縮功能，而他汀類藥物可以降低TNF-α和IL-1等炎癥因子的水平，通過改善內皮功能，從而發揮穩定斑塊、改善心臟功能的作用[8]；(2)一氧化氮(NO)為保護因子，它可以改善心衰患者的心功能，使左室重構，他汀類藥物可以增加血管內皮細胞NO合成酶，同時抑制此酶的負向調節，這兩條途徑，使NO的合成增加，從而改善內皮細胞功能，另外，還可通過減少血管內皮素-1的合成來改善內皮功能；(3)ARB類藥物主要通過抑制體內腎素-血管緊張素-醛固酮系統對心衰發揮有益作用，他汀類藥物可以通過阻斷腎素血管緊張素系統激活及血管緊張素Ⅱ受體的表達，抑制自由基及抗氧化作用等多種途徑來阻斷心肌肥厚的發生發展；(4)通過減少膠原Ⅰ和纖維連接蛋白的沉積，他汀類藥物可改善心室重構，抑制心肌纖維化和心肌肥厚的進展，從而改善心功能；(5)可促進缺血心肌病患者新生血管的形成，改善冠脈供血，減少心衰患者惡性心律失常的發生，降低心力衰竭患者的病死率；(6)抗氧化作用[1]。綜上所述，阿托伐他汀鈣具有穩定斑塊、抗心律失常、改善心室重構、抗炎等作用，應用于心衰患者，可明顯改善患者的心臟功能，提高LVEF，對治療心力衰竭具有明顯的療效，是治療慢性心力衰竭的有效藥物[10]。在國內大量臨床研究表明，相比常規劑量他汀治療組，接受他汀強化治療(阿托伐他汀80 mg/d)組的患者因心力衰竭住院的風險減少了26%，對于有心力衰竭病史的患者，這種作用更為顯著，強化治療可使其住院風險降低46%。國外2007年的大規模CORONA研究表明：他汀類藥物對降低心力衰竭患者的住院率有明顯的效果[3]。此外，近來的研究表明，阿托伐他汀鈣同時具有穩定斑塊、抗炎等多種作用[5-6]。

[1]趙莉芳,繆培智,陳齊虹,等.阿托伐他汀對冠心病心力衰竭患者血漿鈉尿肽水平及心功能的影響[J].內科理論與實踐,2010,5(5):418-421.

[2]劉東海.阿托伐他汀對慢性心力衰竭病人心功能及脂聯素等因子的影響[D].泰山醫學院,2008:1-36.

[3]潘瑞芳.阿托伐他汀對慢性心力衰竭病人心功能及腫瘤壞死因子的影響[J].中西醫結合心腦血管病雜志,2010,8(10):1158-1159.

[4]呂妍琨,杜榮品,齊曉勇,等.阿托伐他汀對慢性心力衰竭患者心肌纖維化的影響[J].疑難病雜志,2009,8(4):1671-6450.

[5]朱愛東,何 云,張 融,等.阿托伐他汀改善冠心病心力衰竭患者心功能的作用[J].重慶醫學,2008,37(16):1804-1805.

[6]鐘振富,佘海茹,劉品發,等.阿托伐他汀治療慢性心力衰竭的療效觀察[J].武警醫學院學報,2010,19(2):143-144.

[7]高秀梅,狄巨嵐,陳玉蘭,等.阿托伐他汀治療慢性心力衰竭[J].中國循環研究雜志,2006,1(4):222-223.

[8]任大釗,陶于鳳.小劑量阿托伐他汀短期治療冠心病心力衰竭患者60例療效觀察[J].中國醫藥導報,2009,6(31):48-50.

[9]劉鴻雁,劉 利.小劑量阿托伐他汀治療老年冠心病慢性心衰[J].中國醫學創新,2009,6(16):44-45.

[10]謝 正.小劑量阿托伐他汀治療老年冠心病慢性心衰臨床分析[J].中外醫學研究,2010,8(8):80-81.