鎮咳藥磷酸苯丙哌林的合成新方法

段永年 吉曉月 孔雙泉

苯丙哌林(benproperine)化學名是1-［2-(2-芐基苯氧基)-1-甲基乙基］-哌啶，是兼有外周和中樞雙重作用的非麻醉性鎮咳藥，臨床上常用其磷酸鹽，用來治療急、慢性支氣管炎及臨床上各種原因引起的干咳，本品不抑制呼吸，無成癮性［1］。文獻［2-3］的合成方法采用乳酸乙酯與 3，4-二氫吡喃為原料，制得四氫吡喃氧基丙酸乙酯，然后經過還原，再與臨芐基苯酚加成、水解得到中間體(2-芐基苯氧基)-2-丙醇，再通過對甲苯磺酰氯取代醇羥基，與哌啶反應得到產品苯丙哌林。在此提出一個新的合成方法，用苯酚與苯甲醇制得鄰芐基酚(Ⅰ)，與環氧乙烷反應制得(2-芐基苯氧基)-2-丙醇(Ⅱ)，用氯化亞砜氯取代醇羥基，加入哌啶反應即得到產品苯丙哌林(Ⅳ)，再用磷酸成鹽，提純即得目標產物磷酸苯丙哌林(Ⅴ)。本反應路線簡單，原料易得，反應易控制，相比原工藝有了很大的改進，收率較高，成本低廉，適合工業化生產。具體合成路線如下:

1 實驗部分

苯酚(98%，國藥集團化學試劑有限公司)，苯甲醇(99%，國藥集團化學試劑有限公司)，活性氧化鋁(淄博貝爾化工科技有限公司)，環氧丙烷(天津金鼎順化工有限公司)，苯、甲苯、鹽酸、無水硫酸鈉、碳酸氫鈉、乙醇、丙酮均為試劑分析純。熔點的測定用WRS-1型數字熔點儀測定。紅外光譜用Bruker IR-FIS-55型紅外光譜儀測定。

1.1 鄰芐基酚(Ⅰ)的合成 將苯酚188 g(2 mol)、苯甲醇108 g(1 mol)、活性氧化鋁20.4 g(0.2 mol)及甲苯20 ml加入三口瓶中，升溫至180℃反應回流除水5 h，分出水分18 ml，降溫，減壓蒸出溶劑及未反應的苯酚，減壓收集142℃-146℃，1196Pa餾分。即得到鄰芐基酚(Ⅰ)160 g。(白色結晶，mp52℃ ～54℃，收率86.8%［4］)。

1.2 (2-芐基苯氧基)-2-丙醇(Ⅱ)的合成 將鄰芐基酚184 g(1 mol)、環氧丙烷69.7 g(1.2 mol)及50%的氫氧化鈉溶液36 g，加入單口瓶，塞好瓶口，于115℃反應6 h。反應完畢，加入200 ml苯和400 ml水，用鹽酸調節PH至中性，用100 ml×2水洗有機層，苯層用無水硫酸鈉干燥過夜，過濾掉干燥劑可直接進行下一步。(蒸出溶劑得到253.5 g粗品，收率100%)。

1.3 (2-芐基苯基)2-氯丙基醚(Ⅲ)的合成 將經過干燥的苯溶液加入吡啶1.5 g，冰水浴降溫，攪拌下滴加氯化亞砜142.8 g(1.2 mol)，反應溫度控制在10℃以下，滴完升溫至室溫反應1 h，再升溫到80℃反應10 h。反應完畢，降溫，緩慢加入400 ml水，用碳酸氫鈉調PH至中性，分出水層，400 ml×2水洗有機層，減壓蒸餾至無苯，加入180 ml乙醇，攪拌析晶，過濾得 216.5 g類白色晶體，mp 78℃ ～82℃，收率83.0%。

1.4 苯丙哌林(Ⅳ)的合成 將氯化物216.5 g(0.83 mol)及哌啶325 g加入反應瓶中，密封，升溫至140℃ 反應三天，反應完畢降至室溫，過濾出固體，濾液減壓蒸除吡啶既得苯丙哌林粗品223 g，收率86.8%。直接進行下一步。

1.5 磷酸苯丙哌林(Ⅴ)的合成 上一步得到的苯丙哌林粗品，加入甲苯380 ml，攪拌全溶，用1 mol/L的稀鹽酸300 ml×2洗滌甲苯層，再用300 ml×2水洗，甲苯層加入20%磷酸355 g，攪拌過夜，分出水層，反應液加熱至55℃，加入650 ml丙酮，加熱回流半小時，冰水浴降溫，過濾既得成品。白色晶體，264.8 g，mp 149℃ ～152℃，收率 90.2%。

2 結果與討論

本工藝對原工藝進行了大的改動，起始原料為價廉易得的苯酚和苯甲醇，溶劑為常用的甲苯和丙酮等常規溶劑，對甲苯磺酰氯被氯化亞砜代替，價廉易得。合成步驟的減少，收率的提高，大大降低了成本，更適合工業化的進行。

［1］ 中國醫師/藥師臨床用藥指南.第1版:665.

［2］ Schjelderup L，Aasen AJ.The absolute configuration of benproperinium dihydrogen phosphate，an antitussive drug.Chirality，1989，1(1):86-90.

［3］ Ruud-Christensen M，Skjetne T，Krane J，et al.Syntheses of(R)-and(S)-proxyphylline.Acta Chem Scand:B，1984，38(4):331-333.

［4］ 鄭玉林，潘莉等.鄰芐基酚的合成工藝的改進.中國藥物化學雜志，2000，10(4):291-292.