抗真菌藥物研究進展

魏文華 曲秀君 胡欣 張君

真菌病可分為淺表性真菌病、皮膚真菌病與系統性真菌病三大類，其中最嚴重的真菌病為深部系統性真菌病。目前危害人類健康最嚴重的3種致病真菌是煙曲霉、白色念珠菌和新型隱球菌。近年由于多種原因真菌感染尤其是深部真菌感染的發病率逐年上升［1］。另外，抗真菌藥物的廣泛運用，真菌的耐藥性也越來越強。現將從真菌的致病機理、抗真菌藥的分類、抗真菌藥的耐藥性等幾個方面進行簡述。

1 真菌的致病機理

煙曲霉是真菌中研究較為清楚能產生毒性物質的真菌［2］。通過產生一些真菌毒素抑制免疫反應或破壞局部組織。另外，可產生多種細胞外酶以降解大分子物質，為真菌生長提供營養。

白念珠菌致病的首要條件是其黏附性［3］。它被吞噬細胞吞噬后生成芽管并長出菌絲，從而穿透、破壞宿主細胞膜。有些白色念珠菌能產生水解酶、脂酶及蛋白酶等多種酶類，參與白色念珠菌侵襲和破壞組織［4］。

新生隱球菌主要通過產生磷脂酶、莢膜、黑素、甘露醇、及通過分氧化酶系統等相關物質幫助菌體入侵宿主或逃避宿主細胞的防御系統［4］。

2 抗真菌藥的分類

抗真菌藥按結構可分為多烯類、唑類、核苷類、烯丙胺類、棘白菌素類等。

2.1 多烯類抗真菌藥 多烯類抗真菌藥物可與真菌細胞膜磷脂雙分子層上的甾醇物質發生相互作用，使細胞膜上產生水溶性的孔道，改變細胞膜的通透性，導致重要的細胞內容物流失而造成菌體死亡［5］。

目前多烯類抗真菌藥物有:制霉菌素和兩性霉素B，兩者結構類似。制霉菌素對新型隱球菌、白色念珠菌、莢膜組織胞漿菌、曲霉和皮炎芽生菌等均有良好作用。兩性霉素B具有更廣的抗真菌譜。由于這兩種抗真菌藥毒副作用比較大，目前臨床普遍使用這兩種藥物的相關新的劑型，例如相關脂質體劑型、膠質分散體或相關納米制劑等。

2.2 唑類抗真菌藥 唑類抗真菌藥包括兩種:咪唑類抗真菌藥和三唑類抗真菌藥。唑類抗真菌藥物選擇性地抑制真菌細胞色素P450(CYP450)依賴性的14α-去甲基酶，使細胞膜麥角固醇缺乏、14α-甲基固醇蓄積、細胞膜通透性改變，導致胞內重要物質丟失而使真菌死亡［6］。其中三唑類抗真菌藥與咪唑類相比，與其他藥物相互作用較少、半衰期長、要動力學特性好、抗真菌作用強和毒性低，將逐漸取代咪唑類。

2.3 核苷類抗真菌藥 核苷類抗真菌藥目前有灰黃霉素和氟胞嘧啶。灰黃霉素的結構與鳥嘌呤相似，能競爭性抑制鳥嘌呤進入DNA分子中，干擾真菌DNA合成而抑制真菌的生長;同時它與微管蛋白結合，阻止真菌細胞分裂.灰黃霉素廣泛用于治療皮膚及角質層的真菌感染［7］。氟胞嘧啶主要是通過真菌細胞的滲透酶系統進入細胞內，轉化為氟尿嘧啶后替代尿嘧啶進入真菌的DNA中，引起真菌RNA遺傳密碼錯誤，破壞其蛋白質的合成;另外，氟胞嘧啶也能轉化為單磷酸5-氟脫氧尿嘧啶而抑制真菌DNA合成［8］。氟胞嘧啶主要對隱球菌屬和念珠菌屬有活性，單獨使用易誘導耐藥，故臨床上多與作用于細胞膜的抗真菌藥物聯合使用。

2.4 烯丙胺類抗真菌藥 目前烯丙胺類抗真菌藥有:萘替芬、布替萘芬和特比萘芬。它通過抑制真菌的角鯊烯環氧化酶發揮其抗真菌作用，角鯊烯環化酶是真菌細胞膜中麥角固醇合成中的關鍵酶之一，可干擾麥角固醇的生物合成，使真菌細胞內角鯊烯過度堆積和麥角固醇的合成障礙，從而起到殺菌抑菌作用。

2.5 棘白菌素類抗真菌藥 棘白菌素類抗真菌藥有:西洛芬凈、阿尼芬凈、卡泊芬凈和米卡芬凈等。該類抗真菌藥物是一類半合成環脂肽類物質，能非競爭性的地抑制β-(1，3)-D-葡聚糖合成酶而阻止真菌細胞壁合成［9］。由于人體細胞不存在細胞壁、沒有β-(1，3)-D-葡聚糖合成酶這個作用靶點，故此類藥物對人體細胞影響不大、安全性高。棘白菌素類抗真菌藥物能夠有效抑制念珠菌屬和曲霉，對于耶氏肺孢子菌也有作用，但對隱球菌無效。

3 抗真菌藥的耐藥性

3.1 真菌對唑類藥物的耐藥機制 真菌對唑類藥物的耐藥機制包括以下幾個方面:①藥物作用的靶位點改變。②真菌細胞內藥物的累積減少。③代謝途徑的改變。④真菌生物膜形成。

3.2 真菌對棘白菌素類藥物的耐藥機制 某些白色念珠菌的Fks1p蛋白家族基因發生點突變，Fks1p蛋白家族是β-1，3-葡聚糖合成酶的一個亞基，由此降低了該酶對卡泊芬凈的敏感度［10］。

3.3 真菌對多烯類藥物的耐藥機制 真菌對多烯類的耐藥性與細胞內麥角甾醇的含量減少有關。兩性霉素B的作用機制是能與真菌細胞膜上的麥角甾醇、磷脂結合形成穩定復合物。通常情況下，ERG2或ERG3的基因突變導致細胞膜上主要甾醇成分改變，被其他甾醇所代替從而導致細胞膜上總麥角甾醇含量降低。由此因缺乏兩性霉素B的結合位點產生耐藥性。

4 結語

近年來抗真菌藥物研究取得很大發展，但仍然存在很多問題。目前臨床真菌感染呈上升趨勢，尤其是侵襲性真菌感染對人類健康的危害極大，加上真菌的耐藥性增強，也給抗真菌藥治療增加了難度。因此，抗真菌藥物的研制仍然任重而道遠。

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［3］JIN Y，SAMARANAYAKEY H，YIP H K.et a1.Characterization of switch phenotypes in Candida albicans biofilms.Mycopathologia，2005，160(3):191-200.

［4］廖萬清，顧菊林.醫學真菌學研究進展.自然雜志，2011，33(1):129.

［5］鄭莉.抗真菌藥物的藥理和臨床研究進展.成都醫藥，2004，30(50):305-307.

［6］華俊國，張麗.三氮唑類抗真菌藥物的研究進展.江蘇化工，2006，(26):15-19.

［7］Finkelstein E，Amichai B，Grunwald M H.Griseofulvin and its uses.Int J Antimicrob Ag，1996，6:189-194.

［8］鄭莉.抗真菌藥物的藥理和臨床研究進展.成都醫藥，2004，30(50):305-307.

［9］王亞男.抗真菌藥物研究進展.國外醫藥抗生素分冊，2005，26(20):59-63，77.

［10］Mukherjee PK，Sheehan DJ，Hitchcock CA，etal.Combination treatment of invasive fungal infections.ClinMicrobiol Rev，2005，18(1):163-194.