酪酸梭菌二聯活菌制劑治療小兒腹瀉的臨床探討

何靖 趙玉民

小兒腹瀉病病因復雜，治療較困難，嚴重影響兒童的生長發育，WHO把腹瀉病的控制列為全球性戰略，其對腹瀉治療藥物的選擇有6條標準:高效、可口服、可與口服補液鹽(ORS)合用、不影響腸道吸收功能、不被腸道吸收、可抵御一系列腸道病原，治療方面新進展總結如下［1］。

1 病原治療

2 腸黏膜保護劑

蒙脫石散是天然的吸附性物質，能吸附腸道病毒細菌，安全性好，適用于急性水樣便腹瀉及遷延性腹瀉。

3 微生態制劑

主要為益生菌，其功能包括增強胃腸管上皮細胞屏障功能，促進抗感染免疫反應，抑制炎癥性免疫反應［2］。臨床已成功將其應用于治療小兒腹瀉病。人腸內細菌群的種類與個體年齡、飲食習慣、健康狀況和遺傳背景有關，兒童以雙歧桿菌和腸桿菌較多。腸內共生菌和宿主及其腸組織相互依賴、相互制約，一旦失衡則改變微生態環境從而引起疾病。

微生態制劑治療兒童腹瀉病作用已證實。2010年韓國報道腸道微生物在炎癥性腸病發病機制中起重要作用［3］。微生態失調，使腸黏膜免疫功能缺乏，包括微生物識別功能、屏障作用、細胞間通訊系統和抗菌劑效應機制。使用微生態制劑可能是治療炎癥性腸病的新策略。

4 支持療法

5 鋅的補充

6 酵母菌

可以預防感染性原因造成的腹瀉。

7 抗動力藥

8 疫苗的使用在很大程度上減少了兒童輪狀病毒感染的發生，降低了兒童腹瀉的病死率。

9 茶葉、松子提取物可干擾病毒的吸收;許多中草藥具有止瀉、抗病毒的作用。

小兒腹瀉現狀:從微生態學角度看，腹瀉的原因是腸道菌群失去平衡。健康兒童腸道需氧菌與厭氧菌之比為1∶1000，腹瀉兒童下降至1:1［4］。腸道失去厭氧菌的屏障和拮抗作用，有利于病原菌的侵襲而發生腹瀉。所以說維持和調整腸道微生物平衡是防治小兒腹瀉的根本。

10 微生態制劑的作用機制

可概括為“保護、免疫、抑菌、平衡、營養”［5］

10.1 保護 利用益生菌具有的定植性、排他性和繁殖性，通過磷壁酸與腸黏膜上皮細胞相互作用而密切結合，與其他厭氧菌一起占據腸黏膜表面，共同形成一道生物學屏障，提高上皮細胞的防御能力，而其代謝產物如小分子酸、過氧化氫和細菌素等活性物質形成了一個化學屏障。阻止致病菌、條件致病菌的定植和入侵。

10.2 免疫 腸道炎癥通常伴隨著腸道菌群失衡，可誘發人體免疫系統對腸道菌群產生強烈的免疫應答。后者又進一步加重了菌群失衡。口服微生態制劑可打斷上述惡性循環，恢復腸道正常菌群。同時增強體液免疫和細胞免疫，提高巨嗜細胞的吞噬活性。

10.3 抑制或拮抗致病菌 微生態制劑在腸道可產生有機酸、游離脂肪酸、氨和過氧化氫，具有降低酸度(pH)和抗菌作用。

10.4 平衡 通過酶促作用，增強乳糖消化和刺激腸黏膜乳糖酶的活性，補充腸內正常的生理細菌，維持腸道正常菌群的平衡，抑制腐敗菌或致病菌的生長，減少腸道內毒素的生成和與之受體的結合，達到止瀉目的。

10.5 營養 益生菌可參與多種維生素代謝，產生維生素B、生物素、葉酸、煙酸泛酸等供人體所需。補充微生態制劑可增加腸道內正常菌群濃度，從而預防或糾正機體營養不良。

小兒腹瀉表現為雙歧桿菌，腸桿菌減少，梭菌數量的增大。雙歧桿菌是有益厭氧菌，是人體腸道中的優勢菌，對腸道內的腐敗菌、食物中的病原菌等有抑制作用，是結腸常住益生菌，口服后在腸道內長期定植生長［6］。Chouraqui和Weizman研究發現雙歧桿菌對腹瀉有預防作用，而且能縮短腹瀉的持續時間。雙歧桿菌還能降低輪狀病毒腹瀉的發病率，對輪狀病毒及大腸桿菌導致的腹瀉有較好的治療作用［7］。酪酸梭菌為酪酸梭狀芽孢桿菌，能有效的抑制腸出血性大腸桿菌、痢疾志賀菌、腸道致病菌的生長繁殖，在腸道內建立生物性保障屏障。其存在于土壤、動物和人的腸道中，是人體腸道內暫住非定植性正常菌群，在胃腸道內不受胃酸、膽汁等的影響，性質穩定，攝入后能順利進入腸道內迅速生長繁殖，奪取大量氧氣，使腸道內氧氣耗盡，創造厭氧環境，促進雙歧桿菌、乳酸桿菌等的生長，抑制有害菌及腐敗菌的生長和繁殖，酪酸梭菌本身在生長過程中能產生一系列短鏈脂肪酸，如酪酸、醋酸和乳酸，這些酸性代謝產物能迅速降低環境的pH值，不利于致病菌的生長繁殖。腸黏膜75%的來源是酪酸，酪酸是腸黏膜細胞的主要能量來源和營養物質，有利于改善腸黏膜的的吸收和分泌功能，消除腹瀉型患者腸道的異常刺激，使腸蠕動變平穩。

酪酸梭菌活菌為微生態制劑［8］，酪酸梭菌的生長速度快于雙歧桿菌的生長速度，對嬰兒雙歧桿菌不但無拮抗作用，且有增殖和發育促進作用，通過增殖體內有益菌雙歧桿菌和乳酸菌來調節腸道菌群平衡［9］。研究表明，在基礎治療的基礎上應用酪酸梭菌活菌治療兒童腹瀉收到了良好的療效，未見不良反應。將酪酸梭菌與雙歧桿菌混合制成新的微生態制劑能克服單一菌制劑的缺點，對大腸埃希菌、傷寒桿菌、痢疾桿菌等致病菌的生物拮抗作用均高于其單株菌的生物拮抗作用。大劑量的酪酸梭菌、嬰兒型雙歧桿菌二聯活菌制劑能增加小鼠抗體生成細胞數，說明該制劑還具有一定的免疫調節作用。研究結果通過比較提示口服酪酸梭菌、嬰兒型雙歧桿菌二聯活菌制劑可縮短小兒急性腹瀉持續時間，促進患兒腸道功能恢復，減少住院天數，治療效果明顯，臨床未見明顯不良反應。動物急性毒性和長期毒性試驗結果也提示，本品安全性較好［6］。酪酸梭菌制劑的優勢［10］在于對胃酸和溫度有著很好的耐受性，能夠常溫保存，可以與抗生素合用。酪酸梭菌CGMCCO313.1菌株經過人工胃液(pH1.4)處理2 h后存活率為95%。表明菌株存活不受影響，能夠保證在體內藥效的正常發揮。酪酸梭菌CGMCCO313.1進入腸道后，還能夠生成維生素B和維生素K1，促進機體對鈣，鐵和鋅的吸收，提高因幼兒患者的營養，增強體質。

但有關益生菌制劑治療兒童腹瀉的量效關系研究報道很少，《中國臨床藥理學雜志》2005年11月第21卷第6期，由解放軍307、304醫院觀察健康受試者30例用酪酸梭菌、雙歧桿菌膠囊后腸道菌群的變化，得出:酪酸梭菌在腸道中的定植數量隨劑量增加而提高;能顯著降低腸道pH值，與劑量沒有明顯相關性;而酪酸梭菌量和雙歧桿菌量均有明顯的劑量相關性［11］。《中國生物制品學雜志》2001年第14卷第l期，蘭州生物制品研究所研究口服雙歧桿菌、酪酸梭菌活菌制劑(腸康平)調整腸道苗群的藥效作用，結果:腸康平對小鼠腸道菌群失調腹瀉具有治療作用，高劑量組(106CFU/次)緩解小鼠腸道菌道菌群失調后的腹瀉癥狀較低劑量組(104cFU/次)作用更為明顯，特別是早期［9］。《中國微生態學雜志》2002年6月第14卷第3期，李秀真等采用試管抑菌法測3種濃度的媽咪愛對細菌及其L型的光密度值的影響，結果:媽咪愛對4種腸道致病菌及其L型皆有抑菌作用，并且濃度越大抑菌作用越強［12］。以上結論為各種原因引起的腸道菌群紊亂所導致的腹瀉的治療，提供了更有效的治療手段。

本文的目的希望進一步研究能論證如下假設:酪酸梭菌二聯活菌散劑治療兒童輪狀病毒性腹瀉呈劑量依賴性，低、中、高劑量在縮短小兒腹瀉持續時間、促進患兒腸道功能恢復上有顯著性差異，以便個體化的用于小兒腹瀉的治療。

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［7］周俊，張泰昌.益生菌在腹瀉中的應用與評價.中國新藥雜志，2004，13(5).

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