四君子湯的藥理研究和臨床應用

呂 苑

(鄭州人民醫院，河南 鄭州450003)

四君子湯出自宋代《太平惠民和劑局方》，由人參、白術、茯苓和炙甘草4 味中藥組成。因其均為補氣之藥，故稱為四君子湯。四君子湯以脾虛胃弱為其主證，方中人參性甘大補脾胃之氣，為君藥;白術苦溫，助君藥燥濕健脾，為臣藥;茯苓甘淡，滲濕利尿，為佐藥;炙甘草甘平，和中益氣，為使藥。四藥相輔，具有益氣健脾之功效，主治脾虛胃弱，言語低微，四肢無力，舌色淡，脈弱細無力，食欲銳減，滿腹腸鳴，伴有寒證者。近年來，國內外對該方進行了深入研究，闡明了不少新的藥理作用和臨床應用［1］。筆者就近十年來有關該方的藥理研究與臨床應用進展作一綜述，以期為該方的應用及深入研究提供參考。

1 藥理研究

1.1 抗胃腸黏膜損傷的作用

彭成等［2］觀察到，四君子湯有增加脾虛動物胃腸細胞表面黏液糖蛋白的趨勢，能促進腸上皮細胞更新，有增強胃腸黏膜屏障的作用，可提高胃腸細胞線粒體琥珀酸脫氫酶空腸細胞膜Na+-K+-ATP 酶的活性，為維持黏膜的完整性和提高空腸吸收上皮細胞吸收營養物質提供前提條件。保持胃腸黏膜細胞的完整性，必須供給其足夠的氧和營養物質，而此必須依靠胃腸血液循環來完成。四君子湯不僅可使食醋致脾虛小鼠的腸系膜微動脈管徑擴張、毛細血管開放數增多、胃黏膜血流量增加;還可使正常小鼠胃黏膜血流量增加，為胃腸細胞保護提供可靠的物質運送渠道。此外，四君子湯還能降低食醋致脾虛小鼠的血清LPO 含量、增強超氧化物歧化酶(SOD)活性。LPO 是體內細胞膜性結構中的脂質遭受氧自由基損傷的氧化產物，反應氧自由基損傷的程度;SOD是抗氧化物質，能清除超氧陰離子，保護細胞免受損傷，測定血清LPO 的含量和SOD 的活性，間接反應胃腸細胞的損傷程度和清除自由基的能力［3－5］。因此四君子湯能改善脾虛癥狀，糾正胃腸病損，消除細胞變性、壞死脫落的病理變化，恢復細胞、亞細胞、細胞連接的形態，增加細胞表面微絨毛、細胞質顆粒及細胞器的數量。提示四君子湯具有胃腸細胞保護、抗脾虛動物胃腸細胞損傷的作用。

1.2 調節胃腸活動的作用

張曼等［6］采用大鼠離體胃運動試驗，分A、B(以下簡稱為四君子湯A 和四君子湯B)2組研究了四君子湯組對大鼠胃運動的調節作用，以探討四君子湯的雙向調節胃腸運動有效成分及其M 受體作用途徑。四君子湯A 和B 由四君子湯水煎劑經化學提取而得。實驗觀察四君子湯B 對乙酰膽堿負荷離體大鼠胃內壓和四君子湯A 對正常大鼠胃內壓的影響，并觀察阿托品對四君子湯A 的拮抗作用。2.5 mg/L 乙酰膽堿負荷使大鼠胃內壓升高后，250，500，1 000，1 500及2 000 mg/L下同濃度四君子湯B 可對乙酰膽堿的興奮作用起到抑制作用，且呈現量效關系，與空白對照組相比，差別有統計學意義(P＜0.05 或P＜0.01)。250，500 及1 000 mg/L四君子湯A 可使正常大鼠胃內壓力增高，且呈現量效關系。如先用阿托品負荷后再給予A 成分，則升壓作用消失;與蒸餾水組相比較，差別有統計學意義(P＜0.05 或P＜0.01)。實驗結果提示四君子湯組分A 對離體大鼠胃運動有興奮作用，組分B 則表現為抑制性調節作用，2 者均可通過M 受體機制調節胃的運動。彭成等［7］的實驗證明了四君子湯對正常動物胃液量、胃酸pH 值、胃腸蠕動無明顯影響，但能提高正常動物胃蛋白酶活性，增加脾虛動物胃主細胞內酶原顆粒的含量，增強脾虛動物胃腸蠕動功能，升高脾虛動物血清D－木糖，促進脾虛動物腸上皮細胞微絨毛生長，提高動物消化、運動、吸收功能，具有健脾益氣作用。張曼［8］的實驗證明了四君子湯提取物不同提取部位對番瀉葉致小鼠腹瀉的作用不同:四君子湯正丁醇部位止瀉效果最佳，且有明顯的量效關系;不同濃度四君子湯正丁醇部位可對乙酚膽堿興奮所致胃內壓升高起到抑制作用，且呈現量效關系，與空白對照組相比，差別有統計學意義(P＜0.01);對氯化鋇致大鼠胃痙攣無明顯作用。

1.3 促進消化吸收的作用

四君子湯對正常小鼠胃腸推進功能無明顯影響，但對脾虛小鼠的胃腸推進卻有促進作用，有利于食物消化與吸收。用小承氣湯合并半量飲食建立小鼠消化功能紊亂模型，模型組小鼠出現糖吸收功能低下，體質量下降，自主活動能力減弱，其肝線粒體呼吸控制率和肝細胞能荷值均低于對照組。以四君子湯治療后，各項指標均有明顯改善，大劑量四君子湯組更為顯著。提示四君子湯具有糾正胃腸功能紊亂的作用和調整肝臟能量代謝的作用［9］。

1.4 增強腸道黏膜免疫功能的作用

黏膜免疫系統是機體免疫系統的重要組成部分，近年來日益受到重視。在腸道黏膜免疫系統中，Peyer’s 結和黏膜相關的淋巴細胞等黏膜相關淋巴組織直接參與了腸道抗原的識別呈遞和免疫效應，它們的功能和狀態直接地反映了腸道黏膜免疫系統的功能和狀態。Peyer’s 結數量和形態的變化可以反映黏膜免疫功能的狀態［10］。四君子湯復方總多糖可對抗環磷酰胺誘導的小鼠腸道黏膜相關淋巴組織中Peyer’s 結數目、Peyer’s 結細胞總數、腸黏膜內CD3+、IgA+細胞量的減少，細胞凋亡程度也明顯減輕。小鼠口服四君子湯復方總多糖(TPSJ)7 d 后Peyer’s 結數量為(10. 00 ±0.00)個，由模型組的(6.67 ±2.31)個恢復至接近正常水平的(11.33 ±0.58)個;Peyer’s 結計分值為(9.25 ±0.29)，由模型組的(5.83 ±1.61)基本恢復至正常水平的(10.67 ±0.29)，差別均有統計學意義(P＜0.01)。四君子湯復方總多糖可對抗環磷酰胺誘導的小鼠腸黏膜相關淋巴組織損傷，提示多糖可能對腸道黏膜免疫具有改善作用。口服四君子湯復方總多糖能增加腸黏膜T 細胞和漿淋巴細胞數，這提示其對腸黏膜免疫功能具有促進作用［11］。

1.5 調節胃腸激素的作用

實驗表明四君子湯對利血平化脾虛大鼠腸組織及血漿中異常的胃動素(MOT)和前列腺素E2水平、藥物動力學參數及正常小鼠的小腸吸收功能等具有調整作用［12－14］。胃排空的調節主要由影響胃、十二指腸運動的肌電、神經和體液因素的參與。四君子湯能提高下丘腦和血漿MOT 及生長抑素水平，降低下丘腦和血漿的膽囊收縮素水平。腦—腸肽是調節胃腸運動的重要體液因素，MOT 為促進胃運動并呈周期性釋放的腦—腸肽，能使各種動物的胃收縮運動增強，在胃、十二指腸協調運動中起重要作用［15］。四君子湯可恢復脾虛大鼠異常的磷酸川芎嗪(TMPP)的藥物動力學(PK)特性和大鼠血漿和腸組織中MOT 的含量［16－17］。

1.6 調節脫氧核糖核酸合成的作用

李應東等［18］以四君子湯加莪術制成莪術四君子湯，用3H－TdR 摻入法測定人外周血淋巴細胞非程序性DNA 合成(Unscheduled DNA Synthesis，UDS)為指標，以探討莪術四君子湯對硫酸鎳誘導的人外周血淋巴細胞非程序性DNA 合成的影響。實驗顯示莪術四君子湯實驗劑量濃度達到1.0 g/mL時，由硫酸鎳或硫酸鎳與紫外線共同誘導的人外周血淋巴細胞UDS 基本恢復到陰性對照水平;莪術四君子湯實驗劑量濃度達到1.5 g/mL 時未見其抑制3H－TdR 向人外周血淋巴細胞DNA 的摻入。故莪術四君子湯對人外周血淋巴細胞非程序DNA 合成無誘導效應，但對硫酸鎳及硫酸鎳與紫外線共同誘導的人外周血淋巴細胞非程序DNA 合成有明顯抑制作用，且呈劑量效應關系(P＜0.05)。提示莪術四君子湯能有效減輕鎳和紫外線對人外周血淋巴細胞DNA 的損傷。當莪術四君子湯實驗劑量達到1.0 g/mL 時，由硫酸鎳和紫外線誘導的人外周血淋巴細胞UDS 基本恢復到陰性對照水平。當莪術四君子湯實驗劑量濃度達到1.0 g/mL 時，未見其抑制3H－TdR 向人外周血淋巴細胞DNA 的摻入，進一步證明莪術四君子湯無細胞毒性。

1.7 調節下丘腦神經遞質－甲狀腺軸的作用

衰老是導致甲狀腺軸功能紊亂的重要原因，研究衰老致甲狀腺軸紊亂發生發展規律及藥物對其調節作用已成為國內外醫藥研究領域的熱點之一。隨著機體的衰老，甲狀腺素水平的進行性降低使其對甲狀腺軸上層的中樞的負反饋抑制增強，導致其甲狀腺素水平降低，大量的研究表明，中樞調節能力的改變也參與甲狀腺軸功能的增齡性下降。四君子湯可以使衰老家兔的下丘腦β-EP 和SP 含量升高。β-EP 對促甲狀腺素的釋放有抑制作用，實驗觀察到的家兔衰老過程中下丘腦β-EP 和SP 含量下降，導致下丘腦促甲狀腺素釋放受到抑制作用減弱有關，下丘腦β-EP 和SP 參與了家兔增齡過程中的甲狀腺軸的紊亂。老齡家兔下丘腦TRH、腺垂體TRH 的合成和分泌和血中T3、T4水平明顯下降，說明家兔衰老到一定程度，下丘腦—垂體—靶腺的機能發生衰退，其中下丘腦激素的合成分泌的減少起到主導作用。四君子湯可能改善了老齡家兔的下丘腦調控機能，延緩甲狀腺軸機能的老年性變化［19］。

1.8 抗腫瘤作用

李傳剛等［20］應用電鏡、流式細胞分析技術檢測細胞凋亡，測定四君子湯對荷瘤小鼠的抑瘤率、荷瘤生存時間及腹腔巨噬細胞活性，結果四君子湯組小鼠腫瘤組織電鏡下可見特征性凋亡細胞的出現，流式細胞儀檢測出在G1期前出現凋亡峰;四君子湯組小鼠的抑瘤率為32%，荷瘤生存時間為33.3 d，小鼠腹腔巨噬細胞吞噬率為32%。表明四君子湯可以直接抑制小鼠膀胱腫瘤生長，誘導腫瘤細胞凋亡，提高荷瘤小鼠的抗氧化能力。四君子湯組的小鼠腫瘤細胞的變化主要發生在細胞核，核染色質正常結構已經改變，染色質密度增高，并凝聚在核膜周圍，呈現細胞凋亡的特征性變化，而對照組則無此現象。這為深入研究中藥四君子湯誘導凋亡的機制及臨床廣泛應用四君子湯奠定了基礎。

1.9 抗疲勞、耐缺氧作用

寧康健等［21］用水提醇沉法制得四君子湯。取小鼠160 只，隨機分成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ4 組，Ⅰ與Ⅲ組灌胃、Ⅱ與Ⅳ組腹腔注射四君子湯。各處理組給藥濃度分別為0.5，1.0，1.5 g/mL，給藥量均為0.2 mL/10 g，對照組給予等量生理鹽水，連續6 d。在最后一次給藥30 min 后，進行負重游泳及耐缺氧實驗，測定小鼠的存活時間。結果:腹腔注射高劑量(1.5 g/mL)四君子湯在不同的抗應激實驗中生存時間均比對照組延長，差別有統計學意義(P＜0.05);其他各處理組雖有延長，但差別無統計學意義(P＞0.05)。提示灌胃和腹腔注射四君子湯水提醇沉液對小鼠均有一定的抗疲勞和耐缺氧作用。

2 臨床應用

2.1 功能性消化不良

張喜［22］認為四君子湯加陳皮(名異功散)，主治脾胃陽氣虛弱而兼氣滯，癥見飲食不思、大便溏薄、胸脘痞滿不舒者。西醫用于小兒消化不良、厭食、腹部飽滿、腸鳴音弱的患者。本方有促進胃排空、減少腸內積氣作用。功能性消化不良是病因尚未明確的一組臨床癥候群。由于該病的病因和發病機制還不十分清楚，所以目前西醫治療主要還是以對癥治療為主。舒建波等［23］將166 例功能性消化不良患者隨機分為中藥治療組與西藥治療對照組，治療組86 例口服中藥四逆散合四君子湯，對照組80 例口服嗎丁啉，2組均以4 周為1 個療程。結果治療組有效率93.0%，對照組為75.0%;2組療效對比，差別有統計學意義(P＜0.01)。提示四逆散合四君子湯治療功能性消化不良療效較滿意。

2.2 兒科疾病(腹瀉、貧血、急性黃疸型肝炎)

小兒脾常不足，每因飲食失節、調護不當而致腹瀉。本方健脾止瀉，補而不膩。方中的白術有促進腸胃分泌的作用，其所含揮發油能緩和腸管蠕動，較大劑量煎劑可使腸管舒張;甘草則起抑制作用，并有緩和胃腸痙攣的作用;白術、茯苓皆有利尿、燥濕淡滲之效。因此四君子湯對泄瀉有較好的治療作用。另外四君子湯有抗乙酰膽堿和抗組胺作用，還有一定的抗腎上腺素作用。脾虛者服用四君子湯后胃腸運動紊亂的癥狀有所好轉，可能與其具有上述作用有關。四君子湯能興奮中樞神經系統，減輕疲乏感，具有升高紅細胞、血紅蛋白及白細胞作用。四君子湯尚有促進紅細胞生成作用，此可能與方中當歸含有維生素B12、煙酸及葉酸有關。患兒由于飲食不節，脾胃受損，運化失常，致濕熱內生，濕熱熏蒸肝膽，膽汁不循常道而淫于皮膚，發為黃疸，故用上方之清肝利膽、健脾祛濕退黃而獲效［24］。

2.3 肝病的輔助治療

張蓓等［25］將65 例中晚期肝癌患者隨機分成2組。對照組(33 例)在介入治療后予西藥常規護肝治療，治療組(32 例)在對照組治療的基礎上加服加味四君子湯。2組分別在第1、第2 次介入前和第2 次介入后1 個月各檢查吲哚靛青綠15 min 儲留率(ICGR15)。觀察2組患者ICGR15 治療前后的變化。第1 次介入治療前治療組的ICGR15 值為(11.13 ±7.28)%，對照組為(11.81 ±7.43)%(P＞0.05);第2 次介入治療前治療組的ICGR15 為(12.18 ±5.22)%，對照組為(18.36 ±9.82)% (P＜0.05);第2 次介入治療后1 個 月 治 療 組 的ICGR15 為(12. 83 ± 5. 28)%，對 照 組(19.12 ±9.96)%(P＜0.05)。肝癌介入治療后加用加味四君子湯防治肝儲備功能損傷的療效明顯優于單純西醫治療。

2.4 糖尿病

糖尿病的顯著特點之一是脂代謝紊亂，其結果導致高脂血癥及脂肪肝。目前西藥可使血糖得到很好控制，但口服降糖藥大多在肝臟代謝，長期口服可造成肝臟損害。同樣，降脂藥物也在肝臟代謝，亦可導致肝臟損害，形成脂肪肝。西藥的副作用使患者服藥的耐受性和依從性降低，從而影響了預后。孫光［26］取四君子湯合溫膽湯補脾益氣、化痰和中之效，治療糖尿病高脂血癥及脂肪肝患者26 例，收到較好療效。26 例中男14 例，女12 例;年齡45～72 歲;糖尿病病程4～20 年，均使用胰島素控制血糖在正常水平;高脂血癥、脂肪肝病程2～8 年，均短于糖尿病病程。1 劑/d，30 d 為1 個療程。2 個療程后復查肝臟功能、肝臟B 超、血糖、血脂，比較療前療后變化情況。結果:經2 個療程治療，顯效8 例(占30.8%)，有效16 例(占61.5%)，無效2 例(占7.7%)，有效率占92.3%。表明此方劑對糖尿病合并高脂血癥及脂肪肝療效顯著，值得臨床推廣，其作用機制有待于進一步探討。

2.5 免疫調節

大劑量化學、放射治療可使腫瘤患者免疫功能低下，保護和促進其免疫功能的恢復，已成為腫瘤根治性化療策略的一部分。馬梅青［27］對36 例癌癥患者進行了隨機分組治療，觀察組選用加味四君子湯，連服20 d。36 例腫瘤患者體液免疫功能檢驗結果:治療組18 例，有效14 例，無效4 例，有效率占77.8%;對照組18 例，有效9 例，無效9 例，有效率占50%;2組療效經統計學處理，差別有統計學意義(P＜0.01)。細胞免疫功能檢驗結果:治療組18 例，有效17 例，無效1 例，有效率占90.4%;對照組18 例，有效11 例，無效7 例，有效率占60.1%;2組療效經統計學處理，差別有統計學意義(P＜0.01)。表明加味四君子湯可以有效提高腫瘤患者免疫功能，尤其對細胞免疫功能提高顯著，且未發現毒副作用，可作為抗癌藥或輔助化療藥應用于臨床。

2.6 潰瘍性結腸炎

徐端等［28］將124 例潰瘍性結腸炎患者隨機分為治療組和對照組。治療組68 例，用痛瀉要方合四君子湯進行治療;對照組56 例，用柳氮磺胺吡啶加腎上腺皮質激素進行治療。治療組、對照組的近期治愈率分別為57.58%，26.67%，2組的有效率分別占97.06%，87.50%，差別有統計學意義(P＜0.05)。表明痛瀉要方合四君子湯治療潰瘍性結腸炎有確切的療效。

此外，還有文獻［29］報道四君子湯還可有效治療消化性潰瘍、慢性胃炎、腸易激綜合征、復發性口腔潰瘍、脂肪肝、酒精性肝硬化、長期低熱不退，四君子湯還能提高機體的免疫能力，有顯著的抗衰老、抗氧化作用，也有抗基因突變及抗腫瘤作用。

3 討 論

綜上所述，四君子湯具有調節胃腸運動的作用，既能抑制胃腸推進運動，減輕腹瀉;又能使運動降低的小腸恢復正常;能減少胃液分泌，降低其pH 值，有利于胃腸潰瘍的愈合;能提高胃蛋白酶活性，改善消化吸收功能;能增加紅細胞、血紅蛋白、網織紅細胞數而促進機體的造血功能。此外，四君子湯還具有增強免疫功能、促進代謝、護肝、增強垂體－腎上腺皮質系統功能、抗腫瘤與抗突變、改善微循環、抗血小板聚集、延緩衰老、抗應激反應等作用。可見四君子湯作用環節是多方面的，既可對胃腸激素和腸道菌群有所作用，也可對免疫功能和血液流變學指標有所作用，是通過多個系統、多種因素共同作用來發揮療效的。

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