大環內酯類抗生素的藥理與非抗感染臨床應用

竇防修

河南省商丘市第四人民醫院西藥房，河南商丘 476100

大環內酯類抗生素的藥理與非抗感染臨床應用

竇防修

河南省商丘市第四人民醫院西藥房，河南商丘 476100

大環內酯類抗生素是當今世界應用最廣泛的口服抗菌藥物之一，近年來關于其在非感染性疾病中的應用方面的報道很多，如惡性腫瘤治療、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、滲出性胸膜炎、支氣管擴張、類風濕性關節炎、胃腸動力障礙、哮喘等。現從大環內酯類抗生素的藥理切入，對非抗感染臨床應用進行了較為詳細的分析和闡述。

大環內酯類抗生素；藥理；非抗感染應用

大環內酯類抗生素（macrolide antibiotics，MA）是常用口服的抗菌藥物，在當今的醫學上得到了廣泛應用。特別是近年來，針對大環內酯類抗生素對于非抗感染的治療有很多相關報道，例如對冠心病、支氣管擴張、支氣管哮喘、滲出性胸膜炎、類風濕性關節炎、胃腸動力障礙、惡性腫瘤等疾病的治療[1-3]。與大環內酯類抗生素相關的非抗感染作用在醫學和藥學上都引起了重要的關注，從而進一步拓寬了大環內酯類的臨床應用層面，為疑難雜癥的治療提供了新的可能與思路。

1 大環內酯類抗生素的藥理概述

1.1 藥學特征

MA作為一類快速抑菌性藥物，主要機制是通過對細菌核糖體的50S亞單位發生作用，以阻斷信使核糖核酸的位移與菌體蛋白的合成。從來源與藥動學規律上劃分，MA可以分為1代、2代與3代。1代全部為天然品種藥物，大多在水中不易溶解，在胃中溶解速度緩慢，對胃酸極不穩定，胃腸反應較多，因而在使用時常規制成腸溶劑型。2代多為半合成品，主要是通過化學改造紅霉素大環內酯環形成的系列衍生物，從而明顯提高生物利用度與非胃酸穩定性，同時也將半衰期進行有效延長，從而改善了腸道的吸收功能，實現毒性低不良反應較少的目標。但是2代MA從抗菌譜和臨床適應證上來看，與1代基本沒有差別，同時又有較強誘導耐藥性[4-6]，因而3代MA應運而生，旨在從耐藥性、抗菌譜以及抗菌活性的擴張或增強方面有所改善。3代MA對金黃色葡萄球菌的活性約高出10倍，同時對白喉桿菌、耐紅霉素菌、腸球菌都有極好的活性，有效擴展了MA藥物的抗菌譜，增強了抗菌活性[7-8]。

1.2 抗菌后效應

研究表明，MA抗菌活性和藥物峰濃度呈密切相關，對劑量有明顯依賴性，而體內藥物則不必始終控制于有效血藥濃度以上。在抗菌后效應期中，由于細菌特征大多發生變化，在治療中便可以將給藥間隔延長，減少用量，從而減輕不良反應和醫療費用。

1.3 相互作用

紅霉素能使細胞色素P450酶失活，從而對茶堿、環孢素、特非那定、卡馬西平等藥物代謝產生干擾，使半衰期延長，濃度增加。羅紅霉素、克拉霉素對P450酶活性的影響較小，對茶堿等藥物干擾程度也遠遠不如紅霉素。阿奇霉素對P450酶沒有影響，因此上述藥物合用時不會產生不良的相互作用。

2 大環內酯類抗生素的非抗感染作用

2.1 抗腫瘤作用

Durie于1998年應用克拉霉素對30例骨髓瘤患者進行治療，結果15例改善，7例病灶消退率＞75%，明顯有效；Yatsunami于1999年進行了克拉霉素對腫瘤誘發血管的生成抑制作用研究，發現肺癌病灶血管內皮細胞的生長受到了顯著的抑制[9]。

2.2 循環系統疾病治療

循環系統疾病多與肺炎衣原體、幽門螺桿菌等感染相關。Gurfinkel于2000年在1項關于雙盲、隨機、平行、多中心的研究中，發現口服羅紅霉素能夠顯著改善患者心肌缺血、局部缺血與心肌梗死等癥狀；Gupta在對心血管疾病的研究中發現，口服阿奇霉素能夠有效降低肺炎衣原體（CP）陽性患者的心絞痛、梗死、猝死發生率[10]。

2.3 促胃腸動力作用

Janssens于1995年在對新生兒的胃內食物壅滯癥進行治療中，發現紅霉素口服有顯著療效；Hasler于1995年在對老年便秘者的治療中發現，紅霉素有促結腸動力功效，有極好的推進作用；Catnach于1998年在闌尾炎患者的術后康復中，應用紅霉素滴注，顯著提高了患者恢復速度。

2.4 對呼吸系統的治療

自從20世紀50年代，Kaplan等學者發現MA的平喘作用后，Feldman于1996年研究發現，羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素對于生物活性磷脂對呼吸道上皮的損傷作用有明顯抑制效果[11]；Kho于1998年發現了羅紅霉素口服對于小兒支氣管擴張的治療作用；Shoji在對支氣管哮喘研究中，發現口服羅紅霉素能有效改善患者臨床癥狀。

2.5 細胞保護作用

Rutman等學者通過體外實驗證明，地紅霉素對于細菌脂多糖引發的黏膜組織破壞有明顯減輕作用，顯現出對細胞的良好保護作用；Fargioi于1992年報道稱，他克莫司對于肝臟保護和干細胞再生有良好的保護作用，并且對于降低血壓、三酰甘油與血膽固醇有明顯降低作用，能夠逐漸恢復減退的腎功能[12]。

2.6 其他作用

MA除上述非抗感染應用外，在化學粘連作用、免疫抑制作用、抗纖維化作用、抑制黏液分泌作用、細胞穿透作用等方面均有良好的效果與表現。

3 結論

MA對于非抗感染治療的應用廣泛，目前主要應用在腫瘤、循環系統疾病治療、促胃腸動力、呼吸系統治療、細胞保護、化學粘連、免疫抑制、抗纖維化、抑制黏液分泌、細胞穿透等方面，此外，還應用于許多機制方面尚不明確的疾病，例如冠心病與消化性潰瘍等。目前關于MA的藥理機制研究還很滯后，多數僅為實驗性的探索，而對于品種、劑量、療程以及治療時機等方面，都還需要進一步的驗證和甄別，存在的例如正常菌叢抑制和干擾、二重感染誘發等危險也不可忽視，仍需進一步探究。

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