Ghrelin與能量代謝的關系

梁 昂 高宏凱（審校）

武警總醫院普外科，北京 100039

Ghrelin與能量代謝的關系

梁 昂△高宏凱▲（審校）

武警總醫院普外科，北京 100039

Ghrelin是一種新近被公認的具有促進食欲和脂肪生成性質的胃激素，體重降低與空腹血漿Ghrelin升高相關，并且他們之間的關系與血清瘦素水平和嚴重肥胖的2型糖尿病患者息息相關。本研究探討Ghrelin水平的變化與能量代謝的關系，有助于認識 Ghrelin 應用于臨床的可能性。

Ghrelin；能量代謝；糖尿病

△新鄉醫學院2009級在讀碩士研究生

▲通訊作者

Ghrelin是日本國立循環器病中心Kojima M等1999年發現的一種多肽，是GH促泌素受體的內源性配體[1-2]，而且是重要的促食欲激素[3-5]，這就是現在被提及的Ghrelin細胞或Gr細胞。

1 Ghrelin的表達分布

1.1 Ghrelin的合成與分布

Ghrelin是由28個氨基酸組成的多肽，具有強生長激素釋放活力，Ghrelin主要由胃底泌酸腺的X/A樣細胞生產，但是下丘腦也有生產[1]。

1.2 Ghrelin受體

一般認為，Ghrelin通過與細胞表面相應的GHS-R結合發揮生物學作用。GHS-R屬于G蛋白藕聯受體，分為Ia和Ib兩型。GHS-R Ia是Ghrelin的功能性受體，是受體功能的主要形式，其mRNA主要在垂體表達，在下丘腦弓狀核、腹內側核、漏斗部也有表達，而甲狀腺、胰腺、脾、心肌和腎上腺也存在低水平的表達；GHS-R Ib是Ghrelin的非功能性受體，其mRNA在多種組織中廣泛表達，無生物學活性。Ghrelin與GHS-R Ia結合后，主要激活磷脂酶C、磷酸肌醇、蛋白激酶C、有絲分裂原活性蛋白激酶等信號通路發揮相應的效應[6]。

1.3 Ghrelin的分泌與進食

血漿Ghrelin分泌呈一定的日間節律性，在凌晨2點升至最高，之后逐漸下降，至上午9點時降至最低，此節律與瘦素相同。趙岫等報道血漿Ghrelin濃度在餐前升高近2倍，而在餐后20 min開始下降，40 min下降明顯，至餐后2 h下降最明顯，早餐后較基礎值平均下降54%，中餐后平均下降40%，晚餐后平均下降34%，而延長空腹時間則血漿Ghrelin濃度明顯增高，此分泌曲線與胰島素分泌曲線相反，且GH不影響Ghrelin的分泌；生長抑索及其類似物則可降低Ghrelin的水平[6]。

2 Ghrelin的生理功能

2.1 Ghrelin對消化系統的影響

Ghrelin在消化道遇有許多功能性作用， 如促進胃酸分泌，調節胃腸運動，保護消化道黏膜等[7]。

2.1.1 Ghrelin對胃腸功能和胃酸分泌的影響 根據Masuda等[8]發現小鼠靜脈內注射Ghrelin所出現的胃的收縮反應，和 Asakawa等[9]觀察到腹膜內或心室內給予Ghrelin可以使大鼠攝食后l h和2 h的食物殘留量減少，表明Ghrelin可以加快胃排空。Depoortere等[10]研究表明Ghrelin和Ghrelin激動劑，生長激素釋放肽6（GHRP-6）可以加快小鼠和大鼠的胃排空。Ghrelin的刺激作用較GHRP-6更強，且Ghrelin的作用呈劑量依賴性。

在人體中Ghrelin同樣存在增強胃排空的作用，Murray等[11]進行了一項隨機、雙盲、交叉驗，研究了Ghrelin對糖尿病胃輕癱患者胃排空的影響。結果發現Ghrelin增強了糖尿病胃輕癱患者的胃排空。Ghrelin之所以能夠加速人體胃腸道排空是通過Ghrelin在下丘腦PVN與神經肽Yl受體和CRFI受體結合發揮的胃腸動力的中樞調節作用[12]。

2.1.2 Ghrelin對胃黏膜的影響 Ghrelin通過內源性一氧化碳和完整的感覺神經介導完成了對酒精所致的急性胃黏膜損傷的保護作用[13]。腹膜內給予Ghrelin后，Ghrelin可能通過相應受體結合發揮抗炎作用，從而減少了胃黏膜損傷面積，增加胃血流量，使損傷區腫瘤壞死因子mRNA表達下調[14]。

2.2 Ghrelin對內分泌系統的影響

2.2.1 Ghrelin對生長激素分泌的影響 Ghrelin最初是作為生長激素促分泌受體的內源性配體在大鼠胃內發現的[12]。事實上，特別是在空腹狀態下，不論是在嚙齒動物中還是人體中Ghrelin都是一種強GH受體釋放劑[15-18]。

2.2.2 Ghrelin對瘦素和胰島素分泌的影響 動物研究證明瘦素可以上調Ghrelin表達，但是在人體研究中無明顯作用。胰島素和Ghrelin分泌呈負相關，其機制可能為胰島素直接或間接作用于胃底X/A樣細胞，抑制Ghrelin的合成與分泌；或者作用于下丘腦胰島素受體，調節細胞內血糖和非酰化脂肪酸水平，從而影響Ghrelin的合成與分泌[19]。

2.3 Ghrelin對攝食和能量平衡的影響

飽滿感激素經由受體呈現在下丘腦的弓形核，它影響一種反應機制，這種機制能夠控制能量納入。這些受體位于分解代謝的阿黑皮素（POMC）和合成代謝的與蛋白（NPY/AgRP）神經元相關的神經肽Y/A。分解代謝的神經元可被瘦素（leptin）和胰島素（insulin）激活，亦可被位于遺傳缺損的leptin信號肽抑制。回應leptin時，POMC被分裂成黑皮質素，這種受體存在于腦部可自主調節食物攝入。合成代謝的神經元可被Ghrelin激活，也可被leptin和insulin抑制。這就解釋了Ghrelin的促食效應以及leptin和insulin產生誘導飽滿感的作用性。這些反應機制和其他反應機制共同調節食物攝入的平衡和能量代謝。

2.4 Ghrelin對糖代謝的影響

冼雄輝等[20]應用體外培養的方法，觀察Ghrelin對3T3-L1 成熟脂肪細胞糖代謝的影響，結果表明基礎狀態及胰島素刺激下，Ghrelin均促進3T3-L1脂肪細胞葡萄糖轉運，且呈劑量相關性，說明 Ghrelin 可能激活胰島素信號通路促進葡萄糖轉運。

2.5 Ghrelin對脂類代謝的影響

Ghrelin是近期發現的促進食欲和脂肪囤積的胃激素，當胃部缺少食物時就會被感應。給嚙齒動物中樞或外周持續輸注Ghrelin會引起脂肪含量增加，而且這種作用不依賴于攝食和體重的增加。在肥胖人群中，飽滿感調節機制被擾亂，leptin和insulin水平很高但是Ghrelin水平很低，Ghrelin水平相對于瘦人處于低水平。非侵襲性的方法用于治療肥胖例如通過運動降低體重，藥物治療（如：奧利司他）和節食，通常無法達到長時間的體重減輕。這被考慮是因為Ghrelin水平的上升和leptin、insulin水平的降低，從而導致體重減少之后發出強促食信號。在節食期間血漿Ghrelin水平上升，發出促進食欲的信號，這就是肥胖者節食失敗的原因。

肥胖患者最好采用肥胖癥治療手術治療，手術治療遠比其他方法能有效保持體重減少，減少多余體重高達50%～70%。相比較于限制性手術，接受胃轉流手術的患者饑餓感更少，自動的少食并減少攝入高卡路里的食物。這說明不僅是單靠縮小胃容量，還靠術后Ghrelin水平的降低達到的效果。胃轉流手術后，主要生產Ghrelin的胃部也可以接受空腹狀態。

3 Ghrelin與2型糖尿病（T2DM）胃轉流手術

2型糖尿病發病率在全世界呈流行性上升趨勢，促使人們竭力找到更有效治療這種慢性病的方法。至今，沒有藥物能夠根治2型糖尿病，藥物治療的控制力差同時還伴有慢性并發癥，但是最近的發現提示肥胖癥患者在接受肥胖癥手術之后能夠長時間保持血糖穩定，這對治療這種全球性疾病這能提供了新的機會。Buchwald 等[21]對22 094名接受胃腸轉流手術治療肥胖癥的2型糖尿病患者進行meta分析發現術后他們的糖尿病完全治愈率遠遠超過80%。還有學者研究證明與單獨用藥物治療相比，經過減肥手術的2型糖尿病患者只存在很少與糖尿病相關并發癥并且長期有效控制肥胖有明顯效果[22-23]。

在我國手術治療2型糖尿病處于起步階段[24]，其機制可能是手術前由食物刺激誘導的胰島素拮抗因子在轉流后不產生或少產生，從而使2型糖尿病的胰島素拮抗現象減少或消失[25]。手術之所以能夠治療2型糖尿病，與術后胃腸道激素和胰島素的變化相關，這些激素與胰島素構成“腸-胰島素軸”。Ferchak等[26]在2004年回顧文獻時發現有6項回顧性研究提示Ghrelin水平在RYGBP術后下降，有4項回顧性研究提示Ghrelin水平在減肥術后不變，還有1項研究提示Ghrelin水平在RYGB術后增加。

大部分專家認為，Ghrelin是能量平衡的重要決定因子，是外周分泌的促食欲激素作用于表達可測的每餐水平變化的關鍵因素[27]。但就目前研究現狀而言，還存在很多理論上難以解釋的地方[28]。減肥式胃轉流手術主要適用于國外肥胖癥患者，既往研究也是主要針對國外肥胖人群，而在中國開展的胃轉流手術的治療目的是糖尿病，不是肥胖癥，所以Ghrelin的變化對中國式胃轉流手術治療非肥胖型2型糖尿病的影響具有很大的研究價值和發展空間。

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2095-0616（2012）05-42-03

首都醫學發展科研基金項目（2010022）。

2012-02-22）