鹽酸氟桂利嗪膠囊的臨床研究與藥理作用

魯文琴 尹航

鹽酸氟桂利嗪膠囊為雙氟呱嗪類衍生物，是一種選擇性鈣離子通道拮抗劑，對缺血及病理狀態下開放的鈣通道起阻滯作用，是鈣通道阻滯藥中能透過血腦屏障的藥物，目前臨床上多用于神經系統和腦血管病的防治，如偏頭痛、眩暈癥等。現對鹽酸氟桂利嗪的臨床研究、藥理作用與藥動學進行評述。

1 資料與方法

1.1 河南省南陽油田總醫院神經內科對60例偏頭痛患者隨機分為對照組和治療組，每組30例，兩組患者在性別、年齡、病程、發作頻率、頭痛程度和臨床分型間差異無統計學意義(P＞0.05)，兩組患者均使用布洛芬緩釋膠囊(0.3g q12h)口服治療，頭痛緩解后停用布洛芬緩釋膠囊，治療組和對照組患者分別加用鹽酸氟桂利嗪和安慰劑，2周后停藥，經門診或電話隨訪觀察兩組病例有效率，所有病例均隨訪半年以上，其結果為治療后治療組和對照組有效率分別是90.0%和70.0%，兩組間比較，差異有統計學意義(P＜0.05)。結論:鹽酸氟桂利嗪膠囊聯合NSAIDS治療偏頭痛效果顯著，不良反應小［1］。

1.2 寧波市鄞州區塘溪社區衛生服務中心對96例偏頭痛患者隨機分為兩組，A實驗組患者48例，B實驗組患者48例，兩組患者的性別、年齡、病程和發作頻率等無明顯差異(P＞0.05)，A實驗組患者給予氟桂利嗪治療，1次/d，每次10 mg睡前服用，B實驗組患者給予尼莫地平治療，3次/d，每次30 mg，兩組患者在治療前1個月均停止以往使用的任何藥物，比較兩組患者的治療三個月的效果，其結果為A實驗組患者的總有效率為87.50%(42/48)，B實驗組患者總有效率為77.08%(37/48)，A實驗組的總有效率明顯優于B實驗組，差異有統計學意義(P＜0.05)，且A實驗組和B實驗組患者均無明顯的不良反應。結論:鹽酸氟桂利秦與尼莫地平膠囊預防偏頭痛均有較好的效果，其中氟桂利嗪的效果更佳［2］。

1.3 中國人民解放軍總醫院、上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院、江蘇省人民醫院、山東大學齊魯醫院、復旦大學附屬華山醫院，這五家醫院對“鹽酸氟桂利嗪膠囊”預防性治療偏頭痛的有效性作了大量的研究，對2120例偏頭痛患者進行比較，患者每日口服鹽酸氟桂利嗪膠囊5～10 mg，治療時間為12周，并在用藥后第4周末、第8周末、第12周末各隨訪一次，記錄患者頭痛程度、頭痛發作頻率、鹽酸氟桂利嗪服用劑量(mg)、不良事件的發生情況及血壓，鹽酸氟桂利嗪用量等，經兩兩比較各組間均有顯著性差異(P＜0.05)，不良事件發生情況及血壓組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)。結論:鹽酸氟桂利嗪是一種安全有效的偏頭痛預防性治療藥物［3］。

1.4 內蒙古醫學院附屬人民醫院對44例偏頭痛患者給予氟桂利嗪5～10 mg，每晚睡前口服，15 d為1個療程，連續服用2～4個療程，在治療過程停用所有止痛藥物，且在服藥后每個療程復查1次，并詳細記錄其癥狀改善情況，其結果為治愈 23例(52.27%)，顯效 11例(25.00%)，有效 7例(15.91%)，無效3例(6.82%)，總有效率為93.18%。結論:氟桂利嗪可有效治療偏頭痛，并可作為其常用藥［4］。

1.5 河南紅陽機械廠職工醫院對60例眩暈患者隨機分為觀察組和對照組各30例，男女各半，平均年齡52歲，兩組均用培他啶注射液500 ml，丹參注射液200 ml靜脈注射，1次/d，連用2周，觀察組同時用氟桂利嗪10 mg，每晚一次，連用2周，對照組則用眩暈停50 mg，3次/d，連用2周，其結果為觀察組的總有效率為93.3%，對照組的總有效率為83.3%，兩組對照有顯著性差異(P＜0.01)。結論:氟桂利嗪治療眩暈療效顯著，值得臨床推廣應用［5］。

2 藥理作用與不良反應

2.1 藥理作用 鹽酸氟桂利嗪又名氟桂嗪、西比靈，其化學名為(E)-1-［雙(4-氟苯基)甲基］-4-(2-丙烯基-3-苯基)-哌嗪二鹽酸鹽，為第2代哌嗪類鈣拮抗藥，是唯一能通過血腦屏障的鈣拮抗藥。鹽酸氟桂利嗪能選擇性擴張腦血管，預防缺血、缺氧引起神經細胞內Ca2+超負荷所致細胞損害，對氰化鉀(KCN)引起的中樞神經細胞中毒性損傷有保護作用，能消除腦外傷和腦溢血引起的腦血管痙攣，對前庭基底動脈供血不足引起的癥狀和偏頭痛都有療效［6］。

2.2 不良反應 瞌睡和疲憊，體重增加，長期服用可發生抑郁癥和錐體外系反應，大多停藥后自行緩解。偶有致哮喘、藥疹、月經紊亂、胃灼熱、惡心、胃痛，失眠、焦慮，乳溢、口干、肌肉疼痛及皮疹等。

3 藥動學與用法用量

3.1 藥動學

3.1.1 吸收 氟桂利嗪經由胃腸道吸收良好(＞80%)，口服給藥后2～4 h內達到血藥濃度峰值，在胃酸降低的情況下(胃pH值升高)，其生物利用度會適當下降。

3.1.2 分布 氟桂利嗪與血漿蛋白結合率＞99%，本品在健康人體和癲癇患者中均有很大的分布容積，前者接近78L/kg，后者接近207L/kg，說明本品在血管外分布廣泛，本品能迅速穿透血腦屏障，在腦中的濃度比在血漿中約高10倍。

3.1.3 代謝 氟桂利嗪在肝中代謝為至少15種代謝物，其主要代謝途徑為CYP2D6酶。

3.1.4 消除 氟桂利嗪主要以原形藥及其代謝物的形式經膽汁隨糞便排出，在給藥后的24～48 h內，約有3% ～5%的劑量以原形藥和代謝物的形式從糞便中排出，少于1%的劑量以原形藥由尿排出，平均消除半衰期為18d［7］。

3.1.5 多劑量給藥 在1次/d的多劑量給藥下，氟桂利嗪的血藥濃度約8周后達到穩態，且比同劑量單次給藥的濃度高3倍，在5～30 mg的范圍內，本品的血藥濃度與給藥劑量成正比。

3.2 用法與用量

3.2.1 起始劑量 對于65歲以下患者開始治療時可給予每晚2粒，65歲以上患者每晚1粒。

3.2.2 維持劑量 如果療效滿意，患者需維持治療時，應減至每7天連續給藥5 d(劑量同上)，停藥2 d。即使預防性維持治療的療效顯著，且耐受性良好，在治療6個月后也應停藥觀察，只有在復發時才應重新服藥。

4 結論

氟桂利嗪是一種選擇性鈣離子通道阻滯藥，20世紀80年代開始用于臨床，可阻斷細胞膜鈣通道，能有效抑制因血管平滑肌鈣超載引起的血管痙攣，增加血流量，阻止缺血神經細胞因鈣超載引起的細胞破壞，抑制致痛物質釋放，提高腦細胞對缺氧的耐受能力，從而抑制頭痛發作。此外，血管活性物質5-羥色胺是在偏頭痛發作中起重要作用的神經遞質。偏頭痛患者血小板聚集功能增強，使其大量釋放入血中，血漿中的含量一過性增加，引起血管收縮而出現先兆癥狀。先兆癥狀又反射性地引起顱內血管擴張，導致偏頭痛發作。氟桂利嗪可以保護、恢復和提高紅細胞的變形能力，抑制血小板聚集與5-羥色胺釋放，降低血黏度，防止血管內皮的缺氧性損害，保護血管內皮完整性，改善腦血流、微循環及腦缺血，可控制和預防偏頭痛發作［8］。氟桂利嗪可抑制鈣離子誘導血管收縮，特別是椎基底動脈更明顯，改善腦循環，擴張耳蝸內輻射小動脈，增加耳蝸內輻射小動脈血流量，改善前庭器官微循環，預防和緩解眩暈發作。因鹽酸氟桂利嗪的不良反應比較小，服用方便，療效確切，故臨床應推廣使用。

［1］張啟田.鹽酸氟桂利嗪聯合非甾體類抗炎藥用于偏頭痛治療的療效觀察.中國實用醫藥，2011，6(16):148.

［2］徐波.氟桂利嗪與尼莫地平膠囊預防偏頭痛的療效分析.當代醫學，2012，18(8):137.

［3］于生元，董釗，李焰生，等.鹽酸氟桂利嗪預防性治療偏頭痛的療效和安全性.中國疼痛醫學雜志.2007，13(4):199.

［4］呂英琦，李玉芳.氟桂利嗪治療偏頭痛44例.臨床醫藥，2009，18(5):53.

［5］朱相華.西比靈治療眩暈60例療效觀察.河南實用神經疾病雜志，2003，6(1):76.

［6］陳汝紅，郭毅，劉鐵鋼.哌嗪類鈣拮抗藥的研究進展.中國藥房，2006，17(2):142.

［7］Sean C Sweetman.Martindale The Complete Drug Reference .33th edition.The Pharmaceutical Press London ，2002:418.

［8］Olesen J.Calcium antagonists in migraine and vertigo.Possible mechanisms was of action and review of clinical trials.Eur Neurol，1990，30(Suppl 2):31-34.