一氧化氮合成酶在骨關節炎研究中的新進展

王聲

OA是臨床上經常見到的運動系統疾病，目前對其主要致病機制尚不十分清楚。就其在基礎研究中關于NO對OA發病的影響越來越多的人進行了深入的研究和探討。

1 關于在OA組織中的代謝

在生物學和力學因素的影響下軟骨細胞、細胞外基質和軟骨下骨三者之間正常降解及合成關系的失衡，是導致OA發病的重要因素之一。在力學方面，骨的運動負荷增加可明顯導致NO加速釋放，因此，骨的運動負荷增加與NO的增加呈正相關。在生物學方面，人們對在降解過程中NO所起的作用己有所了解，但對其在合成過程中所起的作用仍不十分明確。研究發現，軟骨細胞的凋亡至少現在已經存在2個類型，Fas與NO途徑。滑膜中的T細胞經刺激生成Fas-L，相同條件下的軟骨細胞卻不能生成同類物質，但在有白介素-1β等細胞因子的條件下軟骨細胞可激活產生NO。因此，有些研究證明常態下的OA無炎性表現。而此時的軟骨細胞凋亡途徑當以NO為引導，如同時伴有炎性表現，則一些T細胞經刺激產生Fas-L，從而使軟骨細胞的凋亡和關節的破壞增加。

2 關于對OA關節軟骨及滑膜組織的損傷

從生理意義上講，對于關節軟骨及滑膜組織NO產生損傷的途徑分為兩種:①超氧陰離子(superoxide anion，O22-)與NO反應生成氧化活性極高的過氧化亞硝基陰離子(peroxynitrite，ONOO-)，在酸性條件(病理條件下)分解為 OH-和NO2，使多種蛋白酪氨酸殘基發生硝基化，從而對組織細胞造成損傷。②大量的NO可使線粒體的呼吸減少，從而導致細胞受損。這與NO在三羧酸循環以及在線粒體內所起的作用有關。研究成果表明，NO是OA發病的一種介質因素，經過上述機制NO可使關節軟骨生成的蛋白聚糖和膠原蛋白明顯減少。引起關節內蛋白聚糖含量的下降從而減少了軟骨基質里的含水量，使健康的關節軟骨進而退變的粗糙而無彈性。受損的關節軟骨因缺少足夠的膠原蛋白而易變性致使其彈性系數下降，磨損率增加、軟骨面破裂，脫落的碎骨片再次擠壓受損的關節面，形成惡性循環，加速關節面的損傷。而且OA滑膜組織內高濃度的NO在引起周圍組織損害的同時，也易導致滑膜組織內毛細血管充血水腫，通透性增加，引起關節腔內積液。而滑膜炎癥的產生也與血管通透性增加后，進入組織中的巨噬及中性粒細胞釋放出的多種炎性介質有關。

3 關于iNOS抑制劑在OA治療中所起的作用

有資料表明在體外實驗中加入一定劑量的iNOS抑制劑可刺激軟骨細胞增殖，修復受損關節面，延緩OA炎性反應的進程。最新的研究結果顯示，NO在軟骨細胞的凋亡方面具有雙相調節作用，大劑量的NO可刺激軟骨細胞的凋亡，而低濃度的NO可抑制軟骨細胞的凋亡。因此，這一發現對OA的治療有很高的指導價值，因為OA可使局部釋放出大量的炎性介質，從而反應性的引起原始成骨細胞(OB)生成NO。有人研究證明，細胞介質中的氨基酸(主要是精氨酸)及NO可有效的調控OB的增殖。同時人們還研究發現，如果用iNOS抑制劑來抑制OB中NO合成的話，可使OB的增殖顯著下降。iNOS抑制劑按結構可分為氨基酸類及非氨基酸類。兩者的區別在于氨基酸類對iNOSmRNA和cNOSmRNA的表達都抑制(因為其大部分為L-精氨酸類似物，可與底物競爭iNOS的結合位點，從而抑制NO活性)，而非氨基酸類只抑制iNOSmRNA的表達。雖然大量研究證實氨基酸類抑制劑在治療OA方面療效肯定，但是也有證據顯示因為其抑制的不可選擇性，故而對軟骨細胞的正常生理功能也造成一定的干擾。然而，非氨基酸類iNOS抑制劑可選擇性地抑制iNOSmRNA表達，減少由NO過量釋放引發的生物學效應，同時不影響軟骨的正常生理功能，因此可能有更好的臨床應用前景。

綜上所述，OA的產生是由各種因素共同影響的。作為人體內重要的信號及效應分子，NO從多種途徑干預了OA軟骨細胞、細胞外基質和軟骨下骨的生理代謝，影響了OA病變的轉歸。而在就NO及其iNOS抑制劑上的研究進一步豐富和發展了對OA基礎研究和臨床診療的認知，為OA的治療提供了新的思路。