糖尿病腎病的中醫(yī)治療

楊 鑫 ，張 韞 ，李 忻 ，張浩軍 ，李 平 ★，馮建春

（1.中日友好醫(yī)院 臨床醫(yī)學研究所中心實驗室，北京 100029；2.北京崔月犁傳統(tǒng)醫(yī)學研究中心，北京 100006）

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常見、最嚴重的微血管并發(fā)癥之一，糖尿病性腎小球硬化癥為糖尿病特有的腎臟并發(fā)癥。美國疾病控制中心統(tǒng)計資料顯示，DN患者占糖尿病總數(shù)的67%以上；在歐美發(fā)達國家，DN 是終末期腎臟病（end stage renal disease，ESRD）透析的主要原因。DN所致的死亡人數(shù)占糖尿病患者死亡總數(shù)的60%以上[1]。因此，早發(fā)現(xiàn)早治療對于保護腎功能、延緩腎功能衰竭在臨床上有著重要的意義。

1 古代中醫(yī)對DN的認識

查閱許多中醫(yī)文獻雖無DN的記載，但早有“消渴病”日久并發(fā)尿濁、水腫等相關(guān)記載。《內(nèi)經(jīng)》對消渴病的病因病理、臨床表現(xiàn)、治則及預后分別作了論述，其不同階段的表現(xiàn)又有“脾癉”、“消渴”、“消癉”等不同的名稱，其描述與DN極為相似。東漢張仲景《傷寒雜病論》詳盡的描述了消渴病“飲水——斗，小便——斗”的臨床表現(xiàn)，提出了腎氣丸、瓜蔞瞿麥丸等一些治療消渴病有水氣的方藥，奠定了中醫(yī)診治DN的基礎。《圣濟總錄》中提到了“消渴病久，腎氣受傷，腎主水，腎氣虛衰，氣化失常，開闔不利，水液聚于體內(nèi)而出現(xiàn)水腫”。其后許多不斷涌現(xiàn)的中醫(yī)著作更加豐富和發(fā)展了中醫(yī)治療DN的經(jīng)驗和理論。這些學術(shù)思想為深入研究DN提供了可靠的理論基礎。

2 當代中醫(yī)對DN病因病機研究

DN是由糖尿病進一步發(fā)展所致。糖、脂肪、蛋白質(zhì)等同于中醫(yī)“精氣”的范疇。在生理情況下，胃的“游溢精氣”、脾的“散精”、肺的“通調(diào)水道”以及小腸的“分清別濁”都靠腎的蒸騰氣化作用實現(xiàn)。飲食不節(jié)，情志失調(diào)，房勞傷腎，先天稟賦不足，或糖尿病失治、誤治均可引起臟腑功能紊亂，體內(nèi)津液的生成、輸布、排泄障礙，形成水、濕、痰、飲等病理產(chǎn)物滲注脈中，損傷腎絡則可發(fā)生DN。腎虛蒸騰氣化不利，升清降濁失職是發(fā)病的關(guān)鍵，肺、脾、肝等也起重要作用。針對DN的病因病機，歷代醫(yī)家多認為是由消渴病日久，腎元虧虛而成。馮建春教授認為DN的病因可以從素因（五臟虛損，尤以腎虛）、主因（飲食不節(jié)、勞倦內(nèi)傷）、誘因（感受外邪、情志不遂）3方面認識。病機可歸納為“脾腎氣虛、肝腎陰虛、氣陰兩虛、陰陽兩虛”，提出氣陰兩虛是DN病機的主線，在臨床上最常見，病機是一個動態(tài)的演變過程，基本按照氣虛或陰虛→氣陰兩虛→陰陽兩虛的規(guī)律動態(tài)發(fā)展，淤血、水濕、痰濁是其主要兼挾之邪[2]。段艷蕊等[3]認為DN的根本病機和使動環(huán)節(jié)在于“脾虛”，中醫(yī)治療DN應著眼于“從脾論治”，尤其應抓住DN早中期的關(guān)鍵時期，力求治病求本。林蘭教授認為DN以氣陰兩虛為基本病機，主要病位在腎，與肝、心、肺、脾等臟腑功能均有關(guān)系，此病的進展多由上焦實熱到下焦虛寒，由氣陰兩虛到陰陽兩虛，最后導致濁毒內(nèi)阻，即為該病的終末期，DN患者血液流變功能明顯障礙，血凝聚性和黏滯度增高，從而導致腎臟灌流量不足，缺血缺氧，致使不能升清降濁，濕濁溺毒內(nèi)停而成DN[4]。

綜上所述，DN的病機主要在于陰津虧損、燥熱偏勝，而以陰虛為本，燥熱為標，陰虛則燥熱愈盛，燥熱則陰虛更重，肺、脾、腎三臟灼熱傷津，病延日久，不僅陰傷，氣亦暗耗，久病必虛，久病必瘀。DN的病機復雜，需要從整體出發(fā)，動態(tài)把握。脾腎氣虛是發(fā)病的基礎，病機基本按照氣虛或陰虛→氣陰兩虛→陰陽兩虛的規(guī)律動態(tài)發(fā)展，在發(fā)展過程中氣陰兩虛處于重要的轉(zhuǎn)折關(guān)頭，氣陰兩虛進一步發(fā)展即為陰陽兩虛，多見于DN的晚期，而氣陰兩虛經(jīng)過正確積極的治療，又可以轉(zhuǎn)為氣虛或陰虛，多見于DN的早期。因此，抓住“虛”和“瘀”，進行標本同治，這對扭轉(zhuǎn)病勢、延緩和防止病情的發(fā)展非常關(guān)鍵。

3 辨證論治

如何及時治療DN，改善臨床癥狀，保護腎功能，逆轉(zhuǎn)早期腎損害，延緩和阻止腎功能損害的病程進展，提高DN患者生存質(zhì)量，成為了臨床亟需解決的問題。

孫紅穎教授等[5]將DN分為早、中、晚3期進行辨證論治。早期患者以蛋白尿為主，水腫不突出，腎功能正常。聶莉芳教授以參芪地黃湯為基礎方進行加減。中期患者以水腫為主要表現(xiàn)，可出現(xiàn)腎病綜合征。聶教授將其分為以下幾種證型：（1）氣虛水停：以香砂六君子湯、防己黃芪湯或春澤湯合五皮飲加減；黃芪以生者為佳，用量15～30g，氣虛重者加西洋參5～10g。（2）陽虛水停：偏于腎陽虛者，以濟生腎氣湯加減，偏于脾陽虛者，以實脾飲加減。（3）陰虛水停：選豬苓湯或六味地黃湯加味。（4）濕熱內(nèi)蘊：以大橘皮湯或杏仁滑石湯加減。若濕熱彌漫三焦，濕重于熱者選用三仁湯；濕熱蘊結(jié)，大小便不利者，可用椒藶黃丸。（5）氣滯水停：以導水茯苓湯加減。若因肝氣郁結(jié)水腫加重者，應在利水同時配用逍遙散、柴胡疏肝散，并輔以情志護理，使肝氣調(diào)達，水液運行。（6）血瘀水停：方選加味當歸芍藥散。晚期慢性腎衰竭期，臨床可見血肌酐升高、電解質(zhì)紊亂、酸堿失衡、貧血等一系列表現(xiàn)。具體辨證分型可分為：（1）肺脾氣虛證：以補中益氣湯加減；（2）肝腎陰虛證：以歸芍地黃湯或麻菊地黃湯加減；（3）脾腎陽虛證：以保元湯或真武湯加減；（4）氣陰兩虛證：以參芪地黃湯加減[5]。楊麗霞等[6]治療DN經(jīng)驗：（1）陰虛燥熱證：治宜滋陰清熱、益氣生津止渴，藥用白虎加人參湯加減。（2）氣陰兩虛證：治宜益氣養(yǎng)陰，藥用大補元煎加減。（3）肝腎陰虛證：治宜滋肝補腎、養(yǎng)陰潤燥，藥用六味地黃丸加減。（4）脾腎陽虛證：治宜溫腎助陽、健脾利水，藥用真武湯合五皮飲加減。（5）陰陽兩虛證：治宜滋陰益氣、溫陽利水，藥用金匱腎氣丸加減。謝廣義[7]將DN分為早、中、晚3期。早期的治療主要以健脾溫腎為主，以四君子湯合金貴腎氣丸為主方，隨癥加減治療。治療應在早期的基礎上加重溫陽利水、固護肝腎。加二仙湯以加強其溫腎陽的作用，出現(xiàn)胸水者加葶藶大棗瀉肺湯，出現(xiàn)腹水者加五皮飲，出現(xiàn)低蛋白血癥者加赤小豆鯽魚湯，重者靜脈補充白蛋白。晚期西醫(yī)的透析療法便成了緩解一時之急的唯一辦法。樊曉玲[8]將DN分為急性期和慢性期。急性期主要表現(xiàn)為濕熱化毒傷腎為主，慢性期以肝腎陰虛、脾腎陽虛為主。治療上急性期以清熱解毒化濕治標為主，慢性期以健脾補腎扶正為法。陳宇美[9]將DN分為以下3型進行辨證論治：（1）氣陰兩虛型：用六君子湯加減調(diào)理脾、資助化源、補益氣血。（2）脾腎兩虛型：予脾腎雙補。（3）濕濁淤血型以扶正祛邪，消補兼施，治標固本為原則。王曉光教授等[10]采用分期與分型辨證相結(jié)合，根據(jù)本病發(fā)病、轉(zhuǎn)歸的聯(lián)系性、階段性特點，分3個型、3個兼證進行辨證論治。3個主證即氣陰兩虛型（DN早期）——益氣養(yǎng)陰——歸芍六君子湯加減；脾腎兩虛型（DN臨床期及素體極度虛弱者）——脾腎雙補——八味腎氣丸；脾腎虛衰型（多見DN晚期腎功能損傷，明顯血清肌酐、尿素氮持續(xù)不降）——健脾補腎以固本——參芪地黃湯加味。3個兼證常夾痰、夾瘀、夾濕，審因辨證論治。

由上可知，各位專家根據(jù)DN的病機和臨床表現(xiàn)進行辨證論治，突出了中醫(yī)從整體出發(fā)、動態(tài)辨證的特點，基本治則可以歸納為：在DN病變初期，基本上是以肝腎氣陰兩虛為主，治宜益氣養(yǎng)陰，滋補肝腎。病變控制不好發(fā)展到中期，這時主要是以氣陰兩虛為主，可以溫補脾腎、利水泄?jié)帷Ｍ砥陉庩枤庋闾摚K腑功能紊亂，體內(nèi)津液的生成、輸布、排泄障礙，導致血脈瘀阻、濁毒內(nèi)停、毒損脈絡，可以通陽利水、活血化瘀。

4 專方專藥

陳華[11]以復方黃芪湯治療DN57例。藥用：黃芪30g、北沙參 12g、當歸 10g、茯苓 12g、炒薏苡仁 15g、山藥 20g、澤瀉 12g、白術(shù) 15g、水蛭 6g、大黃 10g、川芎 15g、丹參 10g、紅花3g、枸杞子 10g、黃柏 6g、淫羊藿6g、車前子 30g。每日l劑，分2次煎服。2組均以8周為1個療程。結(jié)果：總有效率85.96%。崔云竹等[11]以糖腎寧治療早中期DN 36例。所有患者在飲食控制的基礎上，以糖適平或胰島素控制血糖，同時給中藥糖腎寧（由生黃芪30g、山茱萸9g、鬼箭羽15g、澤蘭 30g、益母草 30g、水蛭 9g、穿山甲 9g、熟大黃 9g等組成）水煎服，日l劑，連續(xù)給藥8周后觀察療效。治療前后分別測空腹血糖、餐后2h血糖、尿微量白蛋白、24h尿蛋白定量、血脂及血流變。結(jié)果：糖腎寧在降低早中期DN患者血糖的同時，能減少尿蛋白，且能降低血脂、血黏度。認為糖腎寧對延緩、阻止早、中期DN進一步發(fā)展至終末期有較好療效[12]。林蘭教授[13]用糖微康膠囊治療DN 120例，隨機分2組共觀察24周，檢測24h尿蛋白定量、血肌酐、血脂，結(jié)果與治療前比較，糖微康治療組糖化血紅蛋白、24h尿蛋白定量、血脂均明顯下降，并改善血液流變學各項指標。吳謀軍等[14]應用加味抵當湯治療DN51例，對照組20例，治療組31例。對照組給予糖適平或者胰島素控制血糖，合并高血壓、高血脂者服用西藥治療；治療組在對照組治療的基礎上服用自擬加味抵當湯（生黃芪60g、太子參 20g、炒白術(shù) 109g、云苓 10g、沙參 10g、玄參 20g、五味子10g、當歸 10g、蟬蛻 l0g、水蛭 10g、桃仁 10g、大黃 l0g、丹參 30g、生甘草 5g），每日1劑，水煎，分2次服；2組均以 3個月為1個療程。治療組總有效率83.87%，對照組總有效率45%。

5 單味中藥及提取物的治療

近年來，隨著對DN治療藥物研究力度的加大，專家學者發(fā)現(xiàn)，許多單味中藥本身也有降糖、降脂、改善腎功能的作用，現(xiàn)將常用的幾味中藥進行概述。

5.1 黃芪

味甘、性微溫，歸脾腎經(jīng)，具有補氣升陽、益衛(wèi)固表、托毒生肌、利水消腫的功效。化學成分主要是單糖、多糖、皂甙、黃酮、氨基酸等。現(xiàn)代研究表明，黃芪主要的藥理作用是增強及調(diào)節(jié)機體免疫功能和增強細胞的生理代謝，促進骨髓的造血功能和蛋白質(zhì)更新，促進各類血細胞的生成、發(fā)育及成熟；起到強壯和抗衰老的作用；改善腎功能，減輕腎的病理性損傷及利尿作用；并促進血液循環(huán)，改善微循環(huán)的作用。徐英影等[15]對30例DN患者應用黃芪注射液60ml+0.9%氯化鈉注射液500ml，每日1次靜脈滴注，連續(xù)14d 后，尿蛋白由（209.8±41.2）mg/24h 降至（70.6±11.5mg/24h）。黃芪含微量元素硒，對腎小球基底膜的電荷屏障和機械屏障均有保護作用，從而減少通透性蛋白尿；它對小分子的尿微最蛋白有減輕和消除作用，且療效確切。王光浩等[16]采用鏈脲佐菌素腹腔注射法誘導建立DN大鼠模型，并用黃芪注射液治療，結(jié)果表明黃芪注射液可以明顯降低DN大鼠的空腹血糖，改善胰島素抵抗，保護腎功能。

5.2 大黃

味苦性寒，主歸胃、大腸、肝經(jīng)，有活血祛瘀、利水消腫、瀉火導滯之效。現(xiàn)代藥理研究表明，大黃中含有鞣酸，能抑制殘余腎單位高代謝，抑制腎代償性肥大，抑制系膜細胞增殖，促進氮質(zhì)排泄，減少尿蛋白。韓家強等[17]研究發(fā)現(xiàn)，大黃及含大黃方劑在治療慢性腎功能不全時，能夠有效地降低血清尿素氮，明顯改善消化道癥狀。李春慶等[18]觀察大黃聯(lián)合替米沙坦片治療2型DN的療效，發(fā)現(xiàn)可有效降低蛋白尿，降低血黏度、改善血脂紊亂，保護腎功能。

5.3 三七

味甘、微苦，溫。歸肝、胃經(jīng)。具有散瘀止痛、消腫止痛之功效。三七總皂甙是三七的主要有效成分。沈鍵[19]應用三七總皂苷膠囊聯(lián)合氯沙坦治療早期DN 30例，發(fā)現(xiàn)其具有明顯的血管舒張、改善血液流變學和微循環(huán)的作用，還能明顯降低增高的血壓，改善腎小球濾過功能，減輕腎損害，對腎功能有保護作用。劉海燕等[20]研究了三七總苷對慢性腎衰竭大鼠腎損害的防治作用，結(jié)果表明三七總皂甙可減輕腎小球和腎間質(zhì)的損害，改善貧血，提高生存率。

6 實驗研究

馬仁強等[21]通過實驗研究認為黃丹益腎膠囊（黃芪、丹參）能減少2型DN大鼠的24h尿量；降低大鼠血清肌苷、尿素氮和尿微量白蛋白的含量；減輕大鼠腎小球病理改變，可較好地保護DN大鼠腎臟的超微組織結(jié)構(gòu)，并有一定的降糖作用。王志剛等[22]實驗結(jié)果顯示，丹參能明顯提高大鼠血清降鈣素基因相關(guān)肽水平，同時降低24h尿微量白蛋白含量。說明丹參對實驗性2型糖尿病大鼠腎損害具有保護作用。張秀娟等[23]觀察糖神膠囊（生黃芪、熟地黃、生水蛭等5味中藥組成）對糖尿病大鼠腎損害的保護作用，并探討黃芪在糖神膠囊中的最佳劑量。結(jié)論：糖神膠囊能有效減輕糖尿病大鼠腎損害。黃芪在糖神膠囊中的最佳劑量為120g/料。魏聰?shù)萚24]觀察中藥通腎絡膠囊對DN大鼠模型腎臟葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-1（GLUT-1）、蛋白激酶C（PKC）、細胞外基質(zhì)（ECM）表達的影響。結(jié)論：通腎絡膠囊可能通過降低GLUT-1的表達，抑制PKC通路激活，減少ECM成分的表達，從而降低DN大鼠FBG、HblAc、24h尿蛋白的水平，減輕腎小球基底膜GBM增厚程度，發(fā)揮對DN大鼠腎臟的保護作用。何美霞等[25]觀察益腎湯（藥物組成：黃芪、生地黃、白術(shù)、川芎、丹參、大黃等）干預治療后糖尿病大鼠腎臟氧化應激的變化。結(jié)果：糖尿病大鼠HbA1c、血尿素氮、24h尿總蛋白、24h尿白蛋白含量、24h尿量、腎皮質(zhì)MDA（丙二醛）含量顯著升高；腎皮質(zhì)SOD活性顯著減少。

對于中藥如何降低血糖，發(fā)揮本身優(yōu)勢對機體的整體調(diào)節(jié)多靶點、多途徑的治療作用，降低血粘度，增加腎血流量，改善腎功能，從而達到延緩和減輕DN的發(fā)展，李平教授在總結(jié)我國著名中醫(yī)腎病臨床專家時振聲教授臨床經(jīng)驗，吸取現(xiàn)代治療腎臟病的科研成果的基礎上，結(jié)合自己多年來臨床體會組方而成柴黃益腎方和糖腎方。（1）柴黃益腎方由柴胡、黃芪等7味中藥組成，利用結(jié)扎5/6腎動脈加高蛋白飼料喂養(yǎng)誘導慢性腎損害大鼠模型，觀察大鼠24h尿蛋白定量、血清總蛋白、血清白蛋白、血清膽田醇、三酰甘油、血清尿素氮、血清肌酐等血清生化學指標，發(fā)現(xiàn)柴黃益腎方能明顯抑制大量尿蛋白，提升血清總蛋白和白蛋白含量，降低膽固醇及三酰甘油含量，降低血清尿素氯，改善腎臟病理損傷。（2）糖腎方配方顆粒由黃芪、生地、三七、大黃等藥物組成，利用單側(cè)腎切除加腹腔注射鏈脲佐菌素造成DN大鼠模型，連續(xù)給藥20周。檢測血漿黏度、血清總蛋白、白蛋白、總膽固醇、甘油三酯、血尿素氮和肌酐永平，取腎組織進行病理組織學觀察并對損害程度進行分析。糖腎方大劑量能顯著降低模型動物尿蛋白/肌酐（P＜0.05）、血漿黏度（P＜0.05）、膽固醇（P＜0.05）及甘油三酯含量（P＜0.01），降低腎小球硬化指數(shù)（P＜0.01）和腎小管間質(zhì)纖維化指數(shù)（P＜0.01），效果優(yōu)于對照組。其作用機制可能與改善血液流變學和血脂代謝紊亂有關(guān)。目前已經(jīng)開展了糖腎方干預氣陰兩虛夾瘀型DN的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，且療效顯著。

7 問題與展望

DN是糖尿病最嚴重的并發(fā)癥之一，近年來已經(jīng)越來越受到各醫(yī)家的重視，有眾多的專家學者對DN的病因病機、辨證論治、方藥組成和療效等方面進行了廣泛而深入的研究，在減少尿蛋白、改善腎功能、延緩病情的進展等方面取得了一定的研究成果。然而，目前全國缺乏統(tǒng)一的中醫(yī)診斷、療效評定標準及中醫(yī)辨證分型的標準，治療效果相差很大，直接導致了研究資料的不可比性。中醫(yī)目前對于DN的基礎研究開展的較少，實驗所采用的動物模型多為仿照西醫(yī)，沒有中醫(yī)本身的特色，反映不出中醫(yī)在疾病治療上的靈活性。為了能夠更好的發(fā)揮中醫(yī)藥在治療本病上的優(yōu)勢，并與西醫(yī)優(yōu)勢互補，可以通過以下幾個途徑努力：（1）盡快制定全國統(tǒng)一的中醫(yī)診斷、療效標準和中醫(yī)辨證標準。（2）對DN不同階段的病機進行探討，研制出針對性強的方藥，并對這些方藥進行大樣本、多中心、隨機、雙盲對照的臨床觀察。（3）建立符合中醫(yī)自身特點的動物模型，把實驗研究與中醫(yī)分期分型辨證有機結(jié)合。

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