88例地高辛血藥濃度監測分析

(江蘇省海安縣人民醫院臨床藥學室，江蘇 南通 226600)

地高辛(digoxin)屬洋地黃強心藥，臨床上常用于治療慢性充血性心力衰竭和快速心律失常。但因地高辛治療指數低，安全范圍窄，藥物代謝動力學、藥物效應動力學個體差異比較大，治療量與中毒量十分接近;地高辛與很多藥物存在相互作用，在藥物聯用過程中，易導致地高辛血藥濃度過高，在臨床使用中常會出現一些中毒反應。為此，筆者通過對我院88例患者地高辛血藥濃度的監測和分析，以利合理使用地高辛，減少中毒反應的發生。

1 資料與方法

2011年4月至2012年4月，我院資料齊全的地高辛血藥濃度檢測患者88例，其中男55例，女33例;年齡47～91歲，平均75.81歲;冠狀動脈粥樣硬化性心臟病33例，肺原性心臟病29例，高血壓性心臟病13例，風濕性心臟病9例，其他4例;按紐約心臟病協會(NYHA)分級心功能為Ⅱ－Ⅳ級。88例均給予地高辛及其他抗心衰藥物治療，其中地高辛口服維持量為0.125 mg/d。檢測方法為在患者每日口服地高辛片劑0.125 mg，達到穩態血藥濃度后(一般于服藥1周后)，于清晨服藥前采血2.00 mL，離心取血清測定血藥濃度。檢測所用儀器為貝克曼DXI800發光儀及配套的地高辛試劑盒。治療充血性心力衰竭地高辛的有效血藥濃度為 0.80 ～2.00 ng/mL[1]，當地高辛血藥濃度大于 2.00 ng/mL時，中毒發生率將明顯增加。

2 結果

88例患者中，首次檢測地高辛血藥濃度在0.80～2.00 ng/mL范圍內的 51 例，占 57.95%;小于 0.80 ng/mL 的 15 例，占17.05%;大于 2.00 ng/mL 的 22 例，占 25.00% 。其中最低濃度為 0.31 ng/mL，最高濃度為 22.60 ng/mL。

88例患者中，存在合并用藥88例，合并用藥在5種以上者88例(100%)，合并用藥在10種以上者77例(87.50%)。血藥濃度低于0.80 ng/mL的15例患者中，合并應用硝酸甘油5例，合并應用胃動力藥莫沙必利及多潘立酮3例，其余7例。血藥濃度高于2.00 ng/mL的22例患者中，合并應用呋塞米及螺內酯22例，占100%，同時合并應用氫氯塞嗪、氨苯蝶啶、硝苯地平3種藥物1例，合并應用胺碘酮1例，合并應用奧美拉唑6例，合并應用左氧沙星8例，合并應用雙歧桿菌三聯活菌膠囊1例，合并應用糖皮質激素5例，并存在一定的交叉合用。在22例血藥濃度大于2.00 ng/mL的患者中，有9例出現心律失常、惡心、嘔吐、視物模糊等中毒現象，其余無臨床表現。

3 討論

3.1 藥物相互作用因素的影響

地高辛是發生藥物相互作用最多的藥物之一，因相互作用而出現不良反應的發生率高達27%[2]。此次調查中共涉及藥品109種，其中有10多種藥物與地高辛存在明確的相互作用。一些住院患者合并用藥常多達十幾種，致使地高辛的血藥濃度過高，發生洋地黃中毒或地高辛的血藥濃度降低，而出現洋地黃化不足，使所監測的地高辛血藥濃度存在很大差異。呋塞米、螺內酯、氫氯噻嗪、氨苯蝶啶以及糖皮質激素應用，可提高心肌對地高辛的敏感性，聯用時應注意糾正低血鉀。在有低血鉀或低鎂血癥的患者中，盡管血藥濃度在2.00 ng/mL以下，但對心臟的毒性反應仍然會發生[3]。在合并應用上述藥物時用量應減半，并進行血藥濃度監測及血鉀濃度監測;合并應用胺碘酮，可增加地高辛的藥理作用，降低地高辛腎臟和非腎臟清除率，而使地高辛血藥濃度升高;合并應用硝苯地平可改變地高辛的藥物代謝動力學，使地高辛的血藥濃度增加;合并應用硝酸甘油，可使地高辛的腎清除率增加，血藥濃度下降;合并應用質子泵抑制劑雷貝拉唑、蘭索拉唑、奧美拉唑，能顯著升高胃內pH值，使地高辛的生物利用度增高;使用胃動力藥莫沙必利、多潘立酮等，能加快胃及小腸的蠕動，減少地高辛小腸上端的吸收，增加了地高辛的代謝和排泄，導致血藥濃度降低;合并應用雙歧桿菌三聯活菌膠囊，使地高辛部分被腸內厭氧菌、雙歧桿菌代謝成無活性的雙氫地高辛及雙氫地高辛苷元，而使地高辛血藥濃度降低[4];合并應用左氧氟沙星，可使地高辛代謝和排泄均減少，從而導致地高辛中毒[5];合并應用多巴胺、多巴酚丁胺，對心肌呈協同增加作用，易引起心律失常;合并應用法能、碳酸鈣、鮭魚降鈣素，任何原因的高鈣血癥都會使洋地黃毒性增加。合并應用其他洋地黃類如去乙酰毛花苷，在多次臨時靜脈注射時，致使洋地黃類藥物用量過大，使地高辛血藥濃度過高，引起毒性反應。本次調查中1例患者首次測得地高辛的血藥濃度高達22.00 ng/mL，其主要原因是在住院20 d期間，共有9 d臨時靜脈注射去乙酰毛花苷0.20 mg/d，加之合并應用注射用奧美拉唑、加替沙星注射液、氫化潑尼松、硝苯地平、呋噻米、螺內酯等其他藥物，導致出現嚴重的地高辛中毒反應。

3.2 年齡、生理病理因素的影響

即使同樣的給藥途經、給藥劑量，并同時進行給藥，但會因體內過程存在個體差異，致所測血藥濃度存在較大差異。老年人的肝、腎功能減退，細胞Na+－K+－ATP酶活性降低，加之心臟功能不全，處于疾病狀態，對地高辛的敏感性增強，治療窗比較窄，即使地高辛劑量維持在0.125 mg/d，所測得地高辛的血藥濃度仍有顯著差異，不良反應率也較高。本次調查患者的平均年齡為75.81歲，老年患者宜1日多次給藥，使地高辛血藥濃度的谷濃度升高，而峰濃度降低，減少地高辛血藥濃度的波動，增加安全性和有效性[6]。

3.3 免疫活性物質的影響

近年來的研究發現，人體血清中的地高辛樣免疫活性物質可與免疫分析法中的地高辛抗體產生交叉反應。已知正常人血清中含有少量的免疫活性物質，但其濃度通常低于免疫測定方法的檢測限。但在某些病理情況下，血清中的免疫活性物質濃度將顯著提高，若此時測定地高辛的血藥濃度，往往會偏高[3]。

地高辛的療效和毒性與地高辛的血藥濃度密切相關，地高辛的血藥濃度受多種因素影響，臨床上應對服用地高辛的患者定期監測血藥濃度。依據血藥濃度監測，結合臨床表現、合并用藥情況以及患者生理病理狀況，合理調整藥品劑量，為患者提供合理化的個體給藥方案，提高臨床合理用藥水平。

[1]王懷良，陳鳳榮.臨床藥理學[M].北京:人民衛生出版社，2007:37.

[2]趙文麗，張世俊.地高辛與常用藥物的相互作用及用藥策略[M].中國醫院用藥評價與分析，2012，12(5):447－450.

[3]遲丹怡，王大猷.口服地高辛藥學監護的幾點認識[J].中南藥學，2003，1(2):115－116.

[4]李 倩，潘桂湘.地高辛藥動學相互作用的研究概述[J].遼寧中醫雜志，2011，38(4):704－705.

[5]李 罄，吳笑春，辛華雯，等.藥物相互作用致地高辛嚴重中毒1例[J].藥物流行病學雜志，2001，11(4):218－219.

[6]丘海軼，張育娟，劉 斌.地高辛的血藥濃度監測及分析[J].中國醫藥導報，2007，4(21):130－131.