中藥注射劑皮膚過敏試驗的方法與意義

李睿 翁維良 高蕊

（中國中醫科學院西苑醫院，北京 100091）

中藥注射劑皮膚過敏試驗的方法與意義

李睿 翁維良 高蕊

（中國中醫科學院西苑醫院，北京 100091）

參考青霉素皮內試驗（皮試）法，本文主要介紹了中藥黃芪多糖粉針劑、清開靈粉針劑及注射液、雙黃連注射液皮試方法，并從皮試陽性率、皮試方法以及過敏反應原因三方面闡述中藥注射劑皮膚過敏試驗的意義，說明臨床應重視中藥注射劑皮膚過敏反應，同時對于皮試方法及過敏反應原因仍要開展深入研究。

中藥注射劑；皮膚過敏試驗；皮內試驗法；黃芪多糖粉針劑；清開靈粉針劑；清開靈注射液；雙黃連注射液

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.12.011

藥物變態反應又稱為過敏反應，是藥物或藥物在體內的代謝產物作為抗原與機體特異抗體反應或激發致敏淋巴細胞而造成的組織損傷或生理功能紊亂[1]。臨床主要表現為藥物熱、藥疹、血管神經性水腫、過敏性休克、血清病綜合征、哮喘等。目前臨床上廣泛接受的藥物過敏反應分類為4類：Ⅰ型（即發型反應）、Ⅱ型（細胞毒型反應）、Ⅲ型（血管炎型反應）以及Ⅳ型（遲發型反應）。過敏性反應是一種免疫反應，與藥品的藥理作用無關。過敏體質患者使用常規劑量或極小量的藥品，就能出現劇烈的免疫反應。因此對易致過敏的藥物或過敏體質者，用藥前應作過敏試驗[2]。進行藥物過敏試驗是判斷某藥物能否引起患者產生過敏反應的有效方法[3]。主要的過敏試驗方法有：劃痕試驗法、皮內試驗（皮試）法、斑貼試驗法、點刺試驗法、眼結膜試驗法。臨床上以皮試法應用最為廣泛。

中藥及其制劑雖然來自于天然藥材，近年來，隨著中藥種植環境的改變以及中藥制劑過程中管理和操作的不規范時有發生，導致中藥及其制劑的致敏率有所上升，尤其是中藥注射劑的不良反應報道更是大幅增加。中藥注射劑所致的不良反應中，由過敏反應引起的占70%～80%。目前，臨床應用的中藥注射劑以清開靈、雙黃連、黃芪多糖粉針/注射液最為廣泛，清開靈、雙黃連粉針劑/注射液還被國家中醫藥管理局指定為全國中醫醫院急診室必備的中成藥，用于腦血管病、上呼吸道感染、病毒性肺炎、嚴重急性呼吸綜合征（SARS）等數十個病種；黃芪多糖粉針劑因其所具有的促進因腫瘤放療、化療引起骨髓抑制動物的骨髓和脾臟前體細胞的恢復以及白細胞、紅細胞、血小板三系列的回升，增強和調節機體免疫機能的作用，被廣泛應用于腫瘤患者放療、化療術后，治療白細胞減少，預防免疫機能低下。隨著中藥注射劑在臨床上的廣泛應用，其不良反應報告也逐漸增多，主要的不良反應為變態反應，其中以過敏性休克、過敏性皮疹、全身過敏性反應最為常見[4]。結合文獻[5-9]對黃芪多糖、清開靈、雙黃連中藥注射劑皮試過敏反應的方法、意義探討如下：

1 幾種中藥注射劑的皮試方法

黃芪多糖粉針劑、清開靈粉針劑及注射液、雙黃連注射液皮試方法主要參考青霉素皮試方法，但有某些不同。

1.1 青霉素皮試方法

1.1.1 皮試藥液配制 以每毫升含100～500 U的青霉素G等滲鹽水溶液配成0.1m L含10～50 U的皮試藥液。上海地區規定為20 U為注入標準，北京為25 U，天津為20 U，具體配制方法如下：

①40萬U青霉素安瓿內注入2 m L等滲鹽水稀釋為每毫升含20萬U。

②取0.1m L青霉素溶液加等滲鹽水至1m L，每毫升含2萬U。

③取0.1m L青霉素溶液加等滲鹽水至1m L，每毫升含2 000 U。

④取0.1～0.25 m L青霉素溶液加等滲鹽水至1 m L，每毫升含200~500 U。每次配制時均需將藥液混勻。

1.1.2 實驗方法 取青霉素實驗液0.1m L（含20～50 U），作皮內注射，20m in后觀察結果。

1.1.3 皮內試驗結果判斷 在觀察反應的同時，應詢問有無胸悶、氣短、發麻等過敏癥狀。

①陰性：皮丘無改變，周圍無紅腫，無紅暈，無自覺癥狀。如對皮試結果有懷疑的，應在對側前臂內注射生理鹽水0.1 m L作對照，確認該藥皮試結果為陰性方可用藥。

②陽性：局部皮丘隆起，并出現紅暈，硬塊直徑＞1 cm，或紅暈周圍有偽足、癢感，嚴重時可出現頭暈、心慌、惡心，甚至發生過敏性休克，按過敏性休克搶救。

皮試結果陽性者不可給藥，要在病歷、醫囑單、床頭卡和注射單上注明，并將結果告知病人及其家屬。

1.2 黃芪多糖粉針劑皮試方法

在首次使用之前進行皮試。方法為用注射器將10m L生理鹽水加入到黃芪多糖粉針劑250mg中，振搖至藥品完全溶解，藥液澄清后，取完全溶解的藥液10 m L，加入到500 m L生理鹽水中搖勻。此時濃度為5%，可作皮試液用。再用結核菌素注射器抽取0.2 m L，在受試者掌側皮內注射0.1 m L，20 m in后觀測結果。

結果判斷：

陰性（－）：皮試部位無反應或皮丘直徑＜3mm，不癢。

可疑（＋－)：風團直徑3～ 5 mm，不癢。

陽性（＋）：風團不明顯，但局部充血伴瘙癢，或風團直徑＞5mm。

強陽性（＋＋）：風團直徑＞10 mm，周圍充血，伴偽足，并有皮試部位以外的反應。

皮試陽性者不可用藥，皮試陰性者可用藥。本品用于肺、胃腸和乳腺癌病人輔助治療。

1.3 清開靈皮試方法

1.3.1 清開靈凍干粉針劑 200mg（固體含量）/支，用注射用水10 m L稀釋，抽取0.1 m L，加注射用水0.9m L，皮下注射0.1m L。20 m in后觀察，陽性的具體表現為：局部皮丘隆起，并出現紅暈硬塊，直徑＞1 cm，或紅暈周圍有偽足、癢感。

1.3.2 清開靈注射液 每支10 m L，取0.1 m L，加注射用水1.9m L稀釋組成皮試液，在前臂肘內側皮內注射0.1m L作皮試，20m in后參照清開靈粉針方法判斷反應結果。

皮試陽性者不可用藥，皮試陰性者可用藥。本品用于治療風熱感冒、上、下呼吸道感染，肺炎及其他病毒性疾病。

1.4 雙黃連注射液皮試方法

雙黃連注射液用注射用水稀釋，組成皮試液，分為2種濃度，分別為25%、50%。在前臂肘內側皮內注射0.1m L作皮試，20m in后參照青霉素皮試方法判斷反應結果。

2 皮試的意義

2.1 皮試陽性率

黃芪多糖粉針劑在Ⅰ期臨床試驗10例志愿健康受試者中，8例發生髙熱、藥疹[10]。經中國中醫科學院廣安門醫院等進行的487例受試者的臨床試驗，對其療效、安全性作出了進一步評價，黃芪多糖粉針劑組共篩選肺、胃腸和乳腺癌病人448例，參考青霉素皮試方法，在皮試法過敏試驗中有55例皮試陽性，占12.3%，陽性率較高[10]。對清開靈粉針劑和注射液劑分別進行了132例患者的觀察，粉針劑組皮試陽性4例，皮試陽性率3.03%；注射液組皮試陽性10例，皮試陽性率7.6%，比清開靈粉針劑組高，但統計處理無顯著差別（P>0.05）[2]。對雙黃連注射液進行2種濃度的皮試液過敏反應的臨床觀察，參照青霉素皮試方法判斷反應結果，低濃度（25%）組120例皮試陽性6例，皮試陽性率5%；高濃度（50%）組120例皮試陽性10例，皮試陽性率8.3%[5]。

通過以上過敏試驗結果可見，中藥注射劑的皮試陽性率高低不一（3%～12.3%），同時還受到不同劑型（粉針與液劑），不同濃度等因素的影響。說明中藥注射劑存在一定程度的過敏反應，為了保證患者的用藥安全和有效用藥，應重視中藥注射劑的皮試過敏反應，做好對皮試患者的觀察與處理，嚴格操作，確保臨床用藥的安全性與有效性。

2.2 皮試方法

中藥注射劑用皮試法陽性率高且易于操作，故對中藥注射液進行皮膚過敏試驗時多采用此法。但由于目前中藥注射液過敏反應試驗尚無統一的皮試方法，本文描述的皮試方法主要參考青霉素皮試方法，是基于作者多年臨床實踐經驗與研究結果，而對中藥注射劑皮試進行的有益探索，可為其他中藥注射劑的皮試方法提供借鑒，但對于其他皮膚過敏試驗的方法也應作進一步的研究。青霉素皮試陽性判斷分為陰性及陽性2種。由于青霉素有強致敏性，為保證用藥安全，凡皮試可疑陽性、陽性、強陽性均不能用藥。而中藥注射劑一般沒有青霉素那樣強的致敏性，因此對皮試結果出現可疑陽性時能否用藥，尚待研究。但在現階段為確保安全也沿用青霉素皮試判斷分法。

2.3 過敏反應的原因

過敏反應系抗原和抗體在致敏細胞上的相互作用而引起的。青霉素G本身與其所含的高分子聚合體（6-氨基青霉烷酸，即 6-APA），降解產物（青霉烯酸，青霉噻唑酸）以及某些霉菌（青霉菌）均可成為半抗原。這些物質進入人體后和蛋白質或多肽分子結合成全抗原，可使T淋巴細胞致敏，從而作用于B淋巴細胞的分化增殖，轉變成漿母細胞和漿細胞，而產生相應的抗體；此種抗體一般為免疫球蛋白E（IgE），它是一種親細胞抗體，可吸附于組織肥大細胞或白細胞（嗜堿性粒細胞）表面，使機體對抗原處于致敏狀態。當機體再次接觸該抗原時，抗原即和肥大細胞及白細胞表面的IgE相結合而發生作用，導致肥大細胞破裂，釋放出組胺、慢反應物質（SRSA）、緩激肽等血管活性物質，作用于效應器官。而中藥注射劑則不同，在黃芪多糖注射劑的過敏試驗[10]中，黃芪多糖組有6例測量血清總IgE，3例正常，3例異常；同時測特異性 IgE（sIgE）-黃芪，6例均正常。如果將sIgE-黃芪的陽性作為“金標準”，也可認為皮試陽性為假陽性。在清開靈粉針劑/注射液過敏試驗中也應考慮皮試假陽性的問題[2]，有2例清開靈皮試陽性者曾志愿作為健康受試者使用清開靈粉針劑注射液靜脈滴注后均出現過敏反應，說明清開靈粉針劑/注射液皮試陽性與過敏反應有密切的相關性。

引起中藥注射劑過敏反應原因十分復雜，如清開靈注射液是由牛黃、水牛角、珍珠母、黃芩、金銀花、梔子和板藍根等組成的中草藥復方制劑，其中一些黃酮、多糖類物質進入人體后與大分子物質共價鍵結合而具有完全抗原性，在IgE的介導下釋放致敏活性物質，引起臨床過敏反應。黃芪注射液提取工藝復雜，可能與在制備過程中混雜的微量不純成分、存放過程中質量發生變化、使用過程中與常用輸液配伍不溶性微粒增加、熱源增加等因素有關，還可能與患者的個體差異、機體免疫力、用藥速度、藥物用量等因素有關[11]。雙黃連注射液的過敏反應與注射液中的藥物大顆粒、高分子蛋白、鞣質和未除盡的雜質引起血管刺激[12]的機制有關。因此，不同的中藥注射劑應根據不同藥物的成分以及抗原抗體反應機理進行預試，同時對于過敏反應的原因還應進行深入研究。

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Discussion on the Method and Significance of Skin Allergy Test of Traditional Chinese Medicine Injection

Li Rui，Weng Weiliang，Gao Rui（Xiyuan Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100091，China）

Referring to the intradermal test method of penicillin，this paper mainly introduced the intradermal test methods for astragalus polysaccharides powder-injection，qingkailing powder-injection and injection as well as shuanghuanglian injection.The significance of intradermal test of traditional Chinese medicine injection was expounded in the aspects of positive intradermal test，intradermal test methods and the causes of allergic reactions.It was indicated that clinical importance should be attached to the skin allergy test of traditional Chinese medicine injection and the further study should be carried out for the intradermal test methods and causes of allergic reactions.

Traditional Chinese Medicine Injections；Skin Allergy Test；Intradermal Test Method；Astragalus Polysaccharides Powder-injection；Qingkailing Powder-injection；Qingkailing Injection；Shuanghuanglian Injection

中醫藥行業科研專項——慢性胃炎中醫藥防治技術及規范的轉化應用研究（201007006），中醫慢病臨床科研體系及其成果轉化應用模式研究（201107006）；“重大新藥創制”科技重大專項創新藥物研究開發技術平臺建設（2012ZX09303-010-002）

李睿，女，博士。研究方向：中西醫結合、中醫藥研究的臨床評價。E-mail:wendylirui@gmail.com

翁維良，男，研究員。研究方向：中醫內科學、臨床藥理。通訊作者E-mail:ww6488@126.com

2012-09-08）