質量安全視角下原料藥監管模式創新研究＊

在藥品質量保障體系中，原料藥的安全是保障藥品質量的基礎。然而，近年來我國由原料藥引起的假劣藥事件時有發生，從“TD甘油”風波到“肝素鈉”事件，使得藥監部門遭遇了空前的信任危機，部分出口原料藥出現的問題還影響到中國原料藥乃至整個藥品行業的國際聲譽。因此，保障原料藥的安全供應，守住藥品生產的第一道關口對藥品質量的保障以及社會公眾對藥品安全信心的建立都有著至關重要的作用。我國《藥品管理法》《藥品管理法實施條例》等法律法規規定：我國對原料藥實行注冊和認證管理，原料藥生產企業必須依法獲得藥品生產許可證、藥品生產批準文號和藥品《生產質量管理規范》（GMP）證書；藥品生產企業必須從具有合法資質的生產企業購買原料藥。可以說，我國對化學原料藥的管理是非常嚴格的。但問題是：一方面是嚴格的監管，一方面卻是與監管初衷不相符的安全問題頻發。這不由得讓人對現行原料藥監管模式的合理性產生思考。

1 現行監管模式下化工企業生產原料藥所帶來的問題

1.1 化工企業違法生產化學原料藥

由于我國對原料藥采取的是和藥物制劑相同的生產準入門檻，因此很多化工企業出于成本的考慮不愿意通過正常的渠道轉型為藥品生產企業，進入原料藥的生產市場。更多的小型化工企業選擇了鉆國家法律法規的空子，進行非法的原料藥生產[2]。有的企業將生產的化工產品貼上原料藥生產企業的牌子后，就直接投入市場銷售；有的和原料藥生產企業勾結，將化工企業生產的化工產品交由原料藥生產企業，以“原料藥”的身份進行銷售；更加隱秘的方式是，打著資產重組、資源整合的旗號或者以委托生產為借口非法進行原料藥生產。這些中、小型化工企業非法生產“原料藥”的行為，擾亂了正常的原料藥市場秩序，使得那些正規的原料藥生產企業在競爭中不得不去面對化工企業的低價打壓，失去競爭優勢。由于我國原料藥生產領域的低水平重復現象本來就比較嚴重，市場競爭十分激烈，在這種局面下，失去了價格優勢的原料藥生產企業舉步維艱。因為要遵守GMP規范，原料藥生產要求的潔凈廠房造價、維護管理成本比一般的化工企業廠房、設備成本都要高得多，原料藥的成本價自然會明顯高于化工企業生產的同類產品[3]。

擾亂原料藥市場秩序僅僅是化工企業違規生產原料藥行為的危害之一，隨之帶來的藥品安全隱患才是最令人擔憂的。由于化工企業生產“原料藥”的行為完全繞過了藥監部門的監管，加之化工企業自身生產條件的限制，其所生產出來的化工產品的質量無法得到保證。這樣的“原料藥”一旦被直接用于制劑生產，將使制劑的質量處于失控的狀態，安全隱患十分嚴重。

1.2 藥品生產企業違法使用化工級原料藥

在市場經濟條件下，有需求才會有供給的動力，因此藥品生產企業違規使用化工企業生產的化學原料生產藥品才是問題的根源。正是某些藥品生產企業在利益的驅動下無視人民群眾的生命健康與安全，違法從化工企業采購化工產品作為原料藥生產制劑，從而給那些化工企業提供了生存空間。而這種對原料藥重要性的漠視以及驅利心理的存在使得問題原料藥成為近年來假劣藥事件發生的直接原因之一。

我國藥監部門在藥品注冊審批過程中，并不像歐美等發達國家那樣在檢查制劑企業GMP情況的同時到原料藥生產企業進行實地檢查[4]，只要求制劑生產企業提供原料藥供應商的相關生產制度和記錄。藥監部門事實上很難掌握原料藥的真實情況，只有在出了問題以后才發現原料藥生產過程中存在的問題，這種事后檢查的做法為時已晚。如果制劑企業的原料藥質量得不到保證，那么在制劑生產過程中投入再高的人力、物力、財力進行控制都是沒有意義的。

2 原料藥監管觀念的轉變

從依法行政的角度來看，藥監部門堅決打擊化工企業生產原料藥的行為是無可厚非的。但從現實角度來看，化工企業的這種違法生產行為能夠長期存在，必然有其存在的合理性。從合理行政的角度來看，藥監部門應當轉變監管理念，在打擊這種違法行為的同時應注重標本兼治。通過分析違法現象存在的內在因素并以此為依據完善現有的監管機制，力求將無法避免的違法違規行為納入到政府的監管范圍內，通過合理引導使行政相對人的行為達到行政機關的預期。這樣“疏、堵結合”的做法才能最大程度上保證行政執法的效果。

我國現行的原料藥監管政策為原料藥生產企業設置了與藥物制劑生產企業相當的準入門檻，嚴格的準入門檻理論上可以保證原料藥的安全，但在實踐中會出現很多問題。超過必要限度的不合理監管準入門檻，在限制原料藥生產主體進入的同時，也縮小了藥監部門的監管范圍。更多的企業在被原料藥生產市場拒之門外的同時，在利益和生存需要的驅動下也“被迫”選擇了鋌而走險。較高的“合法成本”使得這些選擇鋌而走險的化工企業在繞過準入門檻進入原料藥市場的同時，也繞過了藥監部門的監管，這些處于失控狀態下的企業所生產出來的產品往往成了原料藥安全的隱患。這種現象的出現顯然是與政策制定者的初衷相違背的。

在影響化工企業生產原料藥的重要因素中，除了較高的“合法成本”以外還有較低的“違法成本”。如前文所述，我國藥監部門在藥品注冊審批過程中，只要求制劑生產企業提供原料藥供應商的相關生產制度和記錄。在這種情況下，原料藥生產過程監管的漏洞會為企業留下較多的違法空間，作假相對容易，并且只要制劑產品不出問題，這種違法行為被查出的可能性就相對較低。一方面是巨大的經濟利益，一方面是較低的違法成本，使得化工企業和制劑生產企業更加樂于鋌而走險。

面對較高的“合法成本”和較低的“違法成本”，藥監部門應當嘗試轉變監管理念。通過合理降低原料藥生產準入的門檻，即降低企業“合法成本”，使得有意向也有條件生產原料藥的化工企業能夠有機會進入到原料藥的生產行業中，將他們納入到藥監部門的監管范圍內；同時通過制定科學的原料藥監管制度，加大對這些化工企業的監管力度，并提高其他未經批準的化工企業的違法成本。相信這種雙管齊下、疏堵結合的監管理念，會給當前的原料藥市場帶來積極的影響。

3 原料藥監管模式創新

3.1 明確原料藥的法律地位

我國《藥品管理法》并沒有對“原料藥”進行定義。“原料藥”是作為藥品的一種出現在了“藥品”的定義中。我國《藥品管理法》第一百零二條中，藥品的含義是：“是指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調節人的生理機能并規定有適應證或者功能主治、用法和用量的物質，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。”從該定義的前半部分來看，我國對于藥品的界定接近于美國的藥品制劑（drug product）。但“包括”中的內容卻包含了“化學原料藥”，而化學原料藥是不符合前半部分對藥品的定義的。嚴格意義上說，化學原料藥只有經過后續的生產加工過程變成制劑后才是“有目的地調節人的生理機能并規定有適應癥或者功能主治、用法和用量的物質”。因此是否應該將“化學原料藥”包含在“藥品”中，值得思考。

由于我國在藥品制劑和原料藥概念上的糅合，導致藥監部門在進行藥品制劑和原料藥監管過程中的認識模糊。不可否認，原料藥的質量對于藥品制劑質量的重要性，但原料藥畢竟不是藥品制劑，它們在生產要求中的區別決定了在監管過程中應當體現出二者的區別。在法律中明確“原料藥”定義的獨立性以及原料藥與藥品的區別，可以為藥監部門日后的監管厘清概念，明確原料藥的法律地位，同時為我國對藥品制劑和原料藥的區別管理奠定法律基礎。建議將《藥品管理法》第一百零二條藥品的含義中的“化學原料藥及其制劑”改為“化學制劑”，并在該條中將“原料藥”的含義作為單獨的一款，例如“原料藥，是指……”。

3.2 制定單獨的原料藥生產質量管理規范

由于各種醫藥產品都具有生產工藝的特殊性，因而在生產過程的質量控制方面各有特點。例如，無菌制劑生產的GMP特別強調生產環境的潔凈度要求，以使得微生物、微粒和熱原污染的風險最小；植物藥生產的GMP需要特別關注原藥材的鑒別和質量標準。原料藥生產的GMP需要更多地考慮如何通過穩定的工藝過程保證產品的純度。2005年，歐盟在征求公眾、GMP檢查特別工作組與獸用藥委員會的意見后，重新構建了GMP，將原料藥基本要求作為新的《歐盟人與獸用藥品生產質量管理規范》的第二部分，取代了先前的第18附錄。在原料藥基本要求中就明確指出，該指南目的在于幫助確保原料藥的質量并達到其聲稱的或擁有的純度要求（purity）。因此，為了更好地進行原料藥的質量控制與監管，藥監部門應當為原料藥制定與制劑相區別的符合其自身生產特點的GMP規范。避免簡單地從GMP主體文件中移植一些概念和規定直接作為對于原料藥的GMP要求。在監管力度和監管頻次方面，對原料藥和制劑采取與各自生產要求相適應的差異化的監管政策，真正做到科學監管。

與此同時，在單獨的原料藥生產質量管理規范中應當引入“起始物料”的概念。原料藥生產的起始物料是GMP要求的起點，起始物料以前的生產和加工不受GMP要求約束。在歐盟，起始物料（active substance startingmaterial）指原料、中間體或用來生產某一原料藥的某一活性原料，該活性原料一般具有確定的化學性質和結構，其關鍵結構將進入原料藥中。制造企業應當有文件說明原料藥生產的起點并闡明確定起點的理由[3]。因此，合成原料藥的“起始物料”選擇應以提供足夠信息、協助藥監部門對合成生產過程進行考察并達到對原料藥物的安全性和有效性進行有效評價為基礎。由于國內的GMP中并沒有引入起始物料的概念，這一缺陷將使得藥監部門無法確定GMP現場檢查的起點是什么。在2010年新修訂的《藥品生產質量管理規范》附錄2中規定：“原料藥生產的起點及工序應當與注冊批準的要求一致。”如果將起始點規定為按照批準的工藝執行，企業方面有可能存在這樣的道德風險：原料藥企業有可能為了規避藥監部門的監管，而按照最短的工藝來進行原料藥生產工藝的申報，這樣藥監部門的監管效果將會降低很多。

3.3 對原料藥實行DMF管理

在原料藥的管理方面，可以借鑒歐美的做法，對原料藥采取DMF登記備案制度[5]。2010年9月16日，為進一步加強藥用原輔材料的管理，國家食品藥品監督管理局組織起草了《藥用原輔材料備案管理規定》（征求意見稿），醞釀已久的中國版的DMF正逐步呈現在業內面前。在該征求意見稿的第六條指出：“境內生產的藥用原輔材料的備案信息應當由合法的生產企業提交”。該條款對提交登記備案信息的主體并未作過多的限制，為化工企業參與藥品原輔材料的登記備案以及日后的生產留下了余地。在化工企業具備生產某種原料藥能力時，可以通過向藥監部門申請備案，以備日后查驗。當該種原料藥被用于制劑申請時，由藥監部門對DMF資料進行審查，通過以后再對原料藥生產企業進行GMP現場檢查。在原來的原料藥監管制度下，藥監部門在對制劑企業的檢查過程中對原料藥詳細的生產情況并不了解，而僅僅知道書面上所記述的原料藥來源。顯然這是遠遠不夠的，而且原料藥檢查結果的合格并不能確保其安全性、原料藥的生產過程也十分重要，合格的原料藥是生產出來的，不是檢驗出來的。原料藥的DMF制度，可以在藥品審評過程中對原料藥進行把關，通過對原料藥生產企業的現場檢查，注重原料藥生產過程的監管，從源頭上保證化學原料藥的質量。

與此同時，在實施原料藥的DMF管理后，可以規范我國化工企業和其他原料藥生產企業的原料藥出口行為。國外藥品生產企業如果需要進口我國的原料藥，可以向國家食品藥品監督管理局提出申請，通過原料藥生產企業授權藥監部門查閱資料并進行現場檢查。如果國外藥品生產企業沒有提出申請、未經過該程序，則認為出口的產品并非藥物活性成分或者是用于藥品生產過程中的化學品。中國政府當然認為國外企業要進口的就是普通的化學品，中國企業出口的也為普通化學品，日后如果該化學品被用于藥品生產并出現問題，所產生的責任完全由國外企業承擔。這樣，化工企業和其他原料藥生產企業為了出口原料藥就必須通過備案制度，獲得被引用DMF的機會，自覺地被納入中國政府的監管中來。

3.4 實行原料藥生產企業廠商注冊制度

在通過DMF制度了解企業原料藥的生產信息的同時，藥監部門可以通過對上市運作的原料藥生產企業進行廠商注冊方式[6]，了解原料藥生產企業的生產設施情況，使得化學原料藥生產企業處于隨時可控、可監管的狀態。原料藥生產商的生產設施一旦被檢查并確認GMP標準過關，便可以進行設施注冊和登記。企業于第一次上市運作以后向藥監部門遞交企業生產設施登記表，藥監部門每年自動寄予廠商企業生產設施登記再注冊表進行再注冊，而廠商則必須在接到再注冊表的若干天內將填有正確信息的注冊表寄還藥監部門。對化工企業來說，該制度的意義更加重大。由于化工企業的管理隸屬于多個部門，要想全面掌握化工企業的情況比較困難。采取廠商注冊制度后，可以針對化工企業的原料藥生產設備進行廠商注冊，對藥品生產過程的參與者進行生產設施的注冊登記，關注生產設施即可。

4 結語

鑒于化工企業在原料藥生產中所扮演的特殊角色，建議相關部門轉變監管理念，在對待化工企業生產原料藥這一問題上做到“疏、堵”結合，考慮將化工企業作為原料藥生產主體的可行性。與此同時，通過明確原料藥的獨立法律地位，制定單獨的原料藥生產質量管理規范，實行原料藥的登記備案管理和生產企業廠商注冊制度，創新監管模式，為化工企業生產原料藥的合法化、科學化搭建制度平臺。

[1]薛 勇，胡秀絨.對藥品生產過程中物料質量控制的探討[J].中國藥事，2008，22（10）：880－881.

[2]趙慧玲.淺談已有國家標準的原料藥的質量控制和管理[J].中國藥事，2008，22（3）：203－208.

[3]許 斌，王 吉吉.原料藥生產中的質量保證[J].中國藥業，2005，14（9）：12－13.

[4]崔 玲，孫 鶴，趙 康.淺談我國原料藥的美國之路[J].中國藥房，2007，18（13）：969－971.

[5]王華鋒 .我國探索建立藥用輔料 DMF制度[N].中國醫藥報，2009－07－02（02）.

[6]王建英.美國藥品申報與法規管理[M].北京：中國醫藥科技出版社，2005：39.