鹽酸安妥沙星注射液的穩(wěn)定性試驗(yàn)

瑛，堵偉鋒

(1.安徽省蚌埠市食品藥品檢驗(yàn)所，安徽 蚌埠 233000;2.安徽省食品藥品檢驗(yàn)所，安徽 合肥 230051)

鹽酸安妥沙星是我國(guó)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的一類新藥，為左氧氟沙星的8-NH2衍生物，8-NH2的引入使其抗菌活性有所提高。體外抗菌試驗(yàn)結(jié)果顯示，鹽酸安妥沙星具有廣譜抗菌作用，對(duì)革蘭陰性菌包括流感嗜血桿菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、檸檬酸桿菌、不動(dòng)桿菌屬、沙門菌屬等具有良好的抗菌活性;對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌包括溶血性鏈球菌等也具有較好的抗菌作用，特別是對(duì)甲氧西林耐藥的葡萄球菌的抗菌活性較環(huán)丙沙星、氧氟沙星、司帕沙星和洛美沙星強(qiáng)8～16倍;對(duì)厭氧菌中的脆弱類桿菌和分枝桿菌也有一定的抗菌作用[1]。目前，尚未見(jiàn)有關(guān)鹽酸安妥沙星注射液穩(wěn)定性的文獻(xiàn)報(bào)道。現(xiàn)根據(jù)《藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則[2](以下簡(jiǎn)稱指導(dǎo)原則)》和鹽酸安妥沙星注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并參考相關(guān)文獻(xiàn)[3]，考察了鹽酸安妥沙星注射液的穩(wěn)定性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

Shimadzu 20A型系列高效液相色譜儀，包括LC-20AD型四元泵、SIL-20A型自動(dòng)進(jìn)樣器、SPD-M20A型二極管陣列檢測(cè)器、CTO-20A型柱溫箱;MA 235型pH計(jì)(瑞士梅特勒);YB-2型澄明度檢測(cè)儀(天津大學(xué)精密儀器廠)。鹽酸安妥沙星注射液[安徽環(huán)球藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格為5 mL∶0.1 g(安妥沙星)，批號(hào)分別為100202-1，100203-1，100204-1];鹽酸安妥沙星對(duì)照品[安徽環(huán)球藥業(yè)股份有限公司，含量為89.7%(以安妥沙星計(jì))，水分為0.1%];乙腈為色譜純，磷酸二氫鉀、己烷磺酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉均為分析純，水為純化水。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件[4]

色譜柱:WondaSil C18柱(250 mm×4.6 mm，5μm);流動(dòng)相:0.05 mol/L磷酸二氫鉀溶液(含0.005 mol/L己烷磺酸鈉，0.007%乙二胺四乙酸二鈉，調(diào)節(jié)pH至2.4)-乙腈(84∶16);檢測(cè)波長(zhǎng):297 nm;流速:1.0 mL/min;進(jìn)樣10μL;柱溫:35℃。

2.2 含量測(cè)定方法

精密稱取鹽酸安妥沙星對(duì)照品適量，加水溶解并稀釋成每1 mL中含安妥沙星0.2 mg的溶液，作為對(duì)照品溶液;精密量取鹽酸安妥沙星注射液適量，加水稀釋成每1 mL中含安妥沙星0.2 mg的溶液，作為供試品溶液。分別精密量取上述兩種溶液各10μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算。

2.3 有關(guān)物質(zhì)檢查方法

取鹽酸安妥沙星注射液適量，加水稀釋成每1 mL中含安妥沙星0.2 mg的溶液，作為供試品溶液;精密量取供試品溶液1 mL，置100 mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。精密量取對(duì)照溶液10μL，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分峰高約為滿量程的20%～25%。再精密量取供試品溶液與對(duì)照溶液各10μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2倍。供試品溶液如顯雜質(zhì)峰，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積。

2.4 穩(wěn)定性試驗(yàn)

2.4.1 影響因素試驗(yàn)

高溫試驗(yàn):按指導(dǎo)原則要求，取樣品，分別置60℃恒溫干燥箱中，分別于0，5，10 d時(shí)取樣，考察樣品的性狀、可見(jiàn)異物、pH、含量及有關(guān)物質(zhì)。結(jié)果樣品性狀均為黃色澄明液體，可見(jiàn)異物均符合規(guī)定，其他見(jiàn)表1。

強(qiáng)光照射試驗(yàn):按指導(dǎo)原則要求，取樣品進(jìn)行光照(5 000 lx)試驗(yàn)，分別于0，5，10 d時(shí)取樣，考察樣品的性狀、可見(jiàn)異物、pH、含量及有關(guān)物質(zhì)。結(jié)果樣品性狀均為黃色澄明液體，可見(jiàn)異物均符合規(guī)定，其他見(jiàn)表1。

表1 高溫與強(qiáng)光照射試驗(yàn)結(jié)果(批號(hào)100202-1)

低溫試驗(yàn):按指導(dǎo)原則要求，取樣品進(jìn)行低溫試驗(yàn)，分3次循環(huán)，每次循環(huán)在4℃條件下放置2 d，然后在40℃加速條件下考察2 d，取樣檢測(cè)，考察其性狀、可見(jiàn)異物、pH、含量及有關(guān)物質(zhì)。結(jié)果樣品性狀均為黃色澄明液體，可見(jiàn)異物均符合規(guī)定，其他見(jiàn)表2。

凍融試驗(yàn):按指導(dǎo)原則要求，取樣品進(jìn)行凍融試驗(yàn)，分3次循環(huán)，每次循環(huán)在-20℃條件下放置2 d，然后在40℃加速條件下考察2 d，取樣檢測(cè)，考察其性狀、可見(jiàn)異物、pH、含量及有關(guān)物質(zhì)。結(jié)果樣品性狀均為黃色澄明液體，可見(jiàn)異物均符合規(guī)定，其他見(jiàn)表2。

表2 低溫與凍融試驗(yàn)結(jié)果(批號(hào)為100202-1)

2.4.2 加速試驗(yàn)

按指導(dǎo)原則要求，進(jìn)行加速試驗(yàn)。將3批市售包裝樣品置40℃的恒溫箱中，分別于0，1，2，3，6個(gè)月末取樣檢測(cè)，考察其性狀、可見(jiàn)異物、pH、含量及有關(guān)物質(zhì)。結(jié)果樣品性狀均為黃色澄明液體，可見(jiàn)異物均符合規(guī)定，其他見(jiàn)表3。

表3 加速試驗(yàn)結(jié)果

長(zhǎng)期試驗(yàn):按指導(dǎo)原則要求，進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)。將3批市售包裝樣品室溫放置，分別于 0，3，6，9，12，18，24，36 個(gè)月末取樣檢測(cè)，考察其性狀、可見(jiàn)異物、pH、含量及有關(guān)物質(zhì)。結(jié)果樣品性狀均為黃色澄明液體，可見(jiàn)異物均符合規(guī)定，其他見(jiàn)表4。

表4 長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果

3 討論

指導(dǎo)原則要求，對(duì)于易發(fā)生相分離、黏度減小、沉淀或聚集的藥品，需通過(guò)低溫或凍融試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其運(yùn)輸或使用過(guò)程中的穩(wěn)定性。由于本品濃度較高，有可能發(fā)生沉淀或聚集，因此有必要進(jìn)行低溫試驗(yàn)和凍融試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其穩(wěn)定性。試驗(yàn)結(jié)果顯示，本品在低溫或凍融條件下均比較穩(wěn)定。

長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果顯示，本品在室溫條件下3年內(nèi)較穩(wěn)定，各項(xiàng)指標(biāo)均未發(fā)生明顯變化，因此本品的有效期至少可以定為2年。另外強(qiáng)光照射試驗(yàn)結(jié)果顯示，本品的光穩(wěn)定性較好，優(yōu)于一般沙星類藥物。

由于本品為液體制劑，因此在考察影響因素時(shí)無(wú)需再做高濕度試驗(yàn)。高溫試驗(yàn)時(shí)，本品在60℃條件下各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯變化，因此不再進(jìn)行40℃ 試驗(yàn)。

[1]梅友健.新型高效廣譜抗菌藥物 —— 安妥沙星[J].安徽醫(yī)藥，2010，14(2):229-231.

[2]【H】GPH6-1.化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則[S].

[3]陳吉生，黎行山，陸志勇，等.復(fù)方奧硝唑栓的穩(wěn)定性試驗(yàn)[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2005，25(10):944-946.

[4]洪建文，胡昌勤.HPLC對(duì)鹽酸安妥沙星含量及有關(guān)物質(zhì)測(cè)定的研究[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2007，42(14):1 101-1 103.