激活素A及其信號傳導通路與動脈粥樣硬化

寧亞媛，賈德軍，王 冰，陳麗娟＊

（吉林大學第二醫院1.心血管內科；2.電診科，吉林 長春 130041）

激活素A及其信號傳導通路與動脈粥樣硬化

寧亞媛1，賈德軍2，王 冰1，陳麗娟1＊

（吉林大學第二醫院1.心血管內科；2.電診科，吉林 長春 130041）

＊通訊作者

1 激活素的生物學作用

激活素（Activin）屬于轉化生長因子β（transforming growth factor，TGF-β）超家族成員之一。它是一種二聚體糖蛋白，是由βA、βB兩個亞基通過二硫鍵連接而成，分別為 Activin A（βA 、βA），Activin B（βB 、βB），Activin AB（βA、βB）。Activin具有廣泛的組織來源，具有刺激垂體前葉腺細胞促性腺激素分泌的作用，它參與多種細胞的增殖、分化過程。同時，Activin在組織修復、炎癥性疾病中發揮重要的作用。Activin發揮其生物學作用主要是通過Activin信號傳導通路實現的，激活素受體（Activin receptor，ActR）屬于絲氨酸／蘇氨酸激酶型受體，ActR可分為I型受體及Ⅱ（ⅡA、ⅡB）型受體。其在激活素的信號傳導通路中發揮重要作用。Activin與Ⅱ型受體結合，使Ⅱ型受體活化，活化的Ⅱ型受體可進一步招募Ⅰ型受體，并使Ⅰ型受體磷酸化，并進一步通過磷酸化的Ⅰ型受體把信號傳遞給Smad2／3分子，通過Smad4分子作用于細胞核，激活靶基因啟動子，引起基因表達和一系列的信號應答［1］。

2 激活素受體相互作用蛋白（ARIPs）

Activin具有多種生物學及組織學作用，Activin的這種特異性可能與細胞內特異性的信號傳導通路有關。Shoji［2］等于2000年首次發現了一種新的PDZ蛋白，它可以和ActRII相互作用，將其命名為激活素受體相互作用蛋白1（ARIP1），為Activin生物學及組織學特異性的研究開辟了一個新的方向。ARIP1可特異結合ActRII，可抑制受體后細胞內信號傳導作用。在隨后的研究中，柳忠輝等［3－5］采用酵母雙雜交的方法相繼發現了一組新的ARIP蛋白家族成員，即 ARIP2、3、4、5，ARIP蛋白家族成員逐漸增多，針對其生物學作用的研究也逐漸開展起來。ARIPs家族蛋白作為Smad蛋白上游信號調控蛋白，已經成為Activin A信號轉導通路中重要的調節蛋白。

3 激活素A與炎癥

激活素A（Activin A）作為一種炎癥因子，在細胞受損修復，細胞的分化和凋亡，炎癥如炎性腸病、風濕性關節炎、痛風、敗血癥、咽炎以及很多病理過程如致癌，肝臟、肺組織、腎臟以及心肌纖維化過程中發揮著重要的調節作用［5，6］。近年來的研究顯示，在單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞上均發現有激活素 A表達［7，8］。Activin A是炎癥反應的重要成份，研究［9］發現，“脂多糖（LPS）刺激后小鼠血清中Activin A的含量迅速增高，應用激活素結合蛋白卵泡抑素（FS）治療后，血清中 TNF－α、IL-Iβ、IL-6等分泌減少，提示Activin可調節許多重要的前炎癥因子的釋放。另外，給予小鼠致死量的LPS后應用10g FS可阻斷Activin的作用，使小鼠的存活率增高，這說明Activin在炎癥反應中具有重要作用，阻斷Activin可用于炎癥性疾病的治療。柳忠輝［10，11］等研究發現，Activin A 在 體 內 外 均 具 有 促進巨噬細胞IL-1β、IL-6、TNF-α、NO 等的釋放并促進巨噬細胞的吞噬及吞飲活性的作用，同時還發現Activin A能夠顯著提高纖維母細胞系L929細胞NO、TNF-α分泌水平，促進L929細胞吞飲活性以及纖維連結蛋白（FN）表達，Activin A可上調Ⅱ型巨噬細胞（M2）標志精氨酸酶1的表達。以上研究提示Activin A是一種促炎癥因子，可誘導巨噬細胞以及纖維母細胞系L929細胞活化，并且Activin A可能通過增強具有調節作用的Ⅱ型巨噬細胞分泌細胞因子，增加其吞噬活性。

4 激活素A與動脈粥樣硬化

AS的炎癥機制逐漸被接受，Activin A可促進巨噬細胞釋放炎癥介質，具有促炎活性，近年來的研究發現，Activin A與AS的發生、發展及斑塊穩定性有關。在AS形成過程中伴隨大量炎癥因子的釋放，IL-1、TNF-α、LPS等炎癥因子又可上調 Activin A mRNA的表達，Activin A與炎癥因子共同作用于動脈粥樣硬化斑塊，可促進斑塊的進展，降低斑塊的穩定性。Marten［12］等發現在人動脈粥樣硬化斑塊處可見激活素A表達。PawLowski等發現離體時Activin可刺激SMC增殖，有利于AS形成。研究發現AS形成早期新生內膜平滑肌細胞中即有Activin A表達，尤其在新生平滑肌豐富的區域顯著升高，并檢測到Activin A生物活性的存在，尤其是進展中的粥樣病變血管。Toru Miyoshi等研究發現，急性心肌梗死（AMI）患者（PCI前）血清Activin A水平與穩定型心痛者和健康組比較顯著升高，且AMI患者血清Activin A水平與CK和CK-MB峰值關系密切。另外，近年來有研究［13，14］顯示：經冠脈造影診斷的冠心病患者中冠心病組Activin A水平高于健康對照組，且ACS組Activin A水平較穩定性心絞痛組高，提示Activin A與冠心病危險程度有關。ACS的基本病理變化是易損斑塊，ACS組Activin A濃度高于穩定性心絞痛組，提示Activin A水平與斑塊的穩定的程度是呈負相關的。冠心病患者血清中Activin A水平增高，且冠狀動脈斑塊越不穩定其增高水平越明顯，提示Activin A與AS進程及斑塊的穩定性有關。綜上所述，Activin A的信號傳導通路與AS病變的形成有關。

5 激活素A與纖維化

纖維化（Fibrosis）是指在一個器官或組織為修復或反應過程而過度地形成纖維結締組織的過程。組織纖維化可以累及人體幾乎所有的器官和系統，包括心血管系統、神經系統，腎臟、胰腺、骨髓等都可能發生組織纖維化。Activin A參與多種組織、器官的纖維化進程，有研究顯示Activin A參與肺纖維化、胰腺纖維化及腎小管間質纖維化的形成［15］。研究［10，11］顯示Activin A可通過刺激小鼠腹腔巨噬細胞及纖維母細胞系L929細胞，使之活化并釋放各種炎癥介質，FN表達增高。提示Activin A主要是通過促進纖維細胞活化，釋放炎性介質及產生細胞外基質成分，參與組織纖維過程。巨噬細胞可產生TGF-β及多種前纖維化因子參與心肌纖維化的形成過程。TGF-β是導致纖維化的重要因子，其可誘導成纖維細胞向肌成纖維細胞轉型，激活成纖維細胞、肌成纖維細胞，而后者又表達TGF－β及其他前纖維化因子，纖維化過程自我放大，導致病變逐漸進展。在高血壓、心衰、冠心病等病理過程中均存在心肌及血管重塑，Activin A可參與這些病理過程并發揮重要作用。例如，Activin A在心衰患者的心肌重塑過程中具有重要作用［16］，在心肌梗死（MI）動物模型中，Activin A具有促進間質成纖維細胞的增殖和活化，促進細胞外基質的分泌。一定程度的Activin表達上調有助于組織損傷的修復，然而其過長或過量表達與纖維化形成有關。在AS的發病過程中，纖維化也參與其中，促進AS進展，而ARIP2通過負向調節Activin A的作用，具有潛在的抗纖維化作用。有可能通過抗纖維化作用發揮抗AS作用。

綜上所述，調節Activin A信號傳導通路具有潛在的抗炎、抗纖維化及抗動脈粥樣硬化作用，有望為動脈粥樣硬化的治療提供一種新的方法。

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