精神分裂癥患者口服辛伐他汀致橫紋肌溶解癥1例

梁玉蘭 李艷麗 朱鳳艷 吉中孚

（北京回龍觀醫(yī)院，北京 100096）

精神分裂癥患者口服辛伐他汀致橫紋肌溶解癥1例

梁玉蘭 李艷麗 朱鳳艷 吉中孚

（北京回龍觀醫(yī)院，北京 100096）

【關(guān)鍵詞】辛伐他汀；橫紋肌溶解癥；不良反應(yīng)；精神分裂癥

1 臨床資料

患者，男，48歲，住院精神分裂癥患者，病史24年，予氯氮平系統(tǒng)治療，病情控制后以150～200 mg/d劑量維持，病情平穩(wěn)，以情感平淡、意志減退、生活懶散為主要表現(xiàn)，有血脂升高、心電圖異常（T波改變）方面的不良反應(yīng)，心肌酶及腎功能指標(biāo)均正常。因患者血脂高（以甘油三酯（TG）升高為主，最高2.5 mmol/L），予非諾貝特片0.3 g/d降脂治療，1個(gè)月以后復(fù)查，血脂恢復(fù)正常，但出現(xiàn)肌酐（Cr）升高（133 μmol/L）的情況，當(dāng)時(shí)考慮為氯氮平所致的腎功能異常，予以定期監(jiān)測，腎功指標(biāo)處于波動(dòng)的狀態(tài)（Cr在108～122 μmol/L之間）。血脂正常1個(gè)月后停用非諾貝特。約1個(gè)月后復(fù)查時(shí)，再度發(fā)現(xiàn)血脂升高（TG升高為主），再次使用非諾貝特0.3 g/d降脂，約1個(gè)月后復(fù)查，發(fā)現(xiàn)Cr、肌酸激酶（CK）及CK同工酶CK-MB升高，最高分別升至 167 μmol/L、411 U/L及 26 U/L，患者本人否認(rèn)不適，急查心電圖較平日無變化。外院內(nèi)科會(huì)診，診斷不能明確，囑予營養(yǎng)心肌及保腎治療，予心肌極化液治療8天，并予阿魏酸哌嗪片保腎治療，效果不明顯，因考慮非諾貝特影響腎功能，停用。

約半個(gè)月后復(fù)查，Cr降至148 μmol/L，CK-MB正常，CK反而升至616 U/L，同時(shí)患者血脂全面升高（總膽固醇（CHO）6.45 mmol/L、TG 1.87mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）4.07mmol/L），予辛伐他汀10 mg/d降脂治療。約1個(gè)月后復(fù)查，血脂正常，Cr 129 μmol/L，尿素氮（BUN）及尿酸（UA）正常，CK明顯升高，升至969 U/L，患者仍訴無不適，活動(dòng)不受限。半月后，患者自訴身上肌肉輕微疼痛，平臥時(shí)呼吸困難，雙下肢漸出現(xiàn)凹陷性水腫，活動(dòng)無明顯受限。輔助檢查:CK 9 650 U/L，CK-MB 30 U/L，Cr 157 μmol/L；心電圖:T波改變；超聲心動(dòng)圖:左室大，收縮功能下降；胸片未見異常；血、尿常規(guī)無異常。考慮患者出現(xiàn)橫紋肌溶解癥（RM），為辛伐他汀不良反應(yīng)，立即停用辛伐他汀，予螺內(nèi)酯40 mg/d、呋塞米20 mg/d利尿，持續(xù)心電監(jiān)護(hù)，監(jiān)測腎功能、心肌酶、電解質(zhì)，9 d后復(fù)查，CK 892 U/L，Cr 161 μmol/L，患者雙下肢水腫明顯減輕，肌痛感及平臥時(shí)呼吸困難現(xiàn)象消失。半個(gè)月后水腫消失。之后每月復(fù)查，上述指標(biāo)均有所下降，3個(gè)月后心肌酶指標(biāo)完全正常，半年后腎功能指標(biāo)完全恢復(fù)正常。約1年后，我院有條件監(jiān)測內(nèi)分泌指標(biāo)后，發(fā)現(xiàn)該患者甲狀腺功能減退（以下簡稱甲減），血清促甲狀腺激素（TSH）36.4 mIU/L，血清游離T4（FT4）0.56 ng/dL。

2 討論

降脂藥物一般較為安全。他汀類降脂藥物單用引起RM的發(fā)生率為0.1%～0.5%[1]，辛伐他汀為他汀類降脂藥，一般耐受性良好，大部分不良反應(yīng)輕微且為一過性。在臨床對照研究中不足2%的病人因辛伐他汀的不良反應(yīng)而中途停藥[2]。肌病的報(bào)道很罕見，但來源于骨骼肌的血清CK升高的情況已有報(bào)道。服用非諾貝特者則更為少見。該患者服用非諾貝特時(shí)，Cr及CK開始升高，換用辛伐他汀后，腎功能指標(biāo)異常，CK明顯升高，并且出現(xiàn)肌痛、以及心腎功能不全的體征。停用辛伐他汀、加強(qiáng)利尿、保腎治療后，上述異常表現(xiàn)均消失。現(xiàn)考慮系服用降脂藥后，導(dǎo)致橫紋肌溶解，使細(xì)胞膜的完整性改變，細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)如酶類、肌球蛋白、鉀、磷、Cr等釋放入血，故而生化檢查可見CK異常升高，同時(shí)加重腎臟負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致水鈉潴留，最終出現(xiàn)心功能不全。

該患者發(fā)生橫紋肌溶解分析原因如下:①與服用辛伐他汀有直接關(guān)系。目前，他汀類藥物引起橫紋肌溶解的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，研究認(rèn)為大致有以下幾點(diǎn)[3]:第一，膽固醇降低本身即可誘發(fā)肌毒性。他汀類可降低血漿膽固醇水平，膽固醇為細(xì)胞膜的主要組成部分，其水平降低本身即可通過減少膜的流動(dòng)性從而產(chǎn)生包括骨骼肌在內(nèi)的毒性作用。第二，干擾骨骼肌細(xì)胞內(nèi)的甲羥戊酸途徑，影響到骨骼肌細(xì)胞的生長和分化，導(dǎo)致骨骼肌細(xì)胞過早凋亡。第三，影響線粒體內(nèi)的氧化代謝和細(xì)胞凋亡，肌原細(xì)胞線粒體內(nèi)輔酶Q10缺乏，影響細(xì)胞正常氧化呼吸功能，引起循環(huán)血中乳酸鹽與丙酮酸濃度升高，進(jìn)一步導(dǎo)致輔酶Q10濃度降低，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和橫紋肌溶解。第四，他汀類藥物能使相關(guān)基因表達(dá)增強(qiáng)。②患者本身患有甲減，甲減患者能量代謝較低，他汀類藥物使輔酶Q10缺乏，線粒體功能紊亂，抑制能量產(chǎn)生，兩因素并存可加重細(xì)胞能量耗竭死亡[4]。③辛伐他汀主要經(jīng)過細(xì)胞色素P（CYP）450同工酶 （CYP3A4）代謝。當(dāng)辛伐他汀與其他通過CYP3A4酶代謝的藥物如大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥、三環(huán)類抗抑郁藥、非二氫吡啶類鈣離子拮抗藥、胺碘酮、西咪替丁等藥物聯(lián)用時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致對CYP3A4酶的競爭性抑制，減少該酶對藥物的降解活性，增加辛伐他汀不良反應(yīng)的發(fā)生，增加肌病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，特別是藥物劑量較大時(shí)更易產(chǎn)生[5]。該患者長期服用的氯氮平，為非典型抗精神病藥，對腦內(nèi)5-HT2A受體和DA1受體的阻滯作用較強(qiáng)，對DA4受體也有阻滯作用，對DA2受體的阻滯作用較弱，此外還有抗膽堿 M1、抗組胺H1及抗α腎上腺受體作用，氯氮平抗精神病機(jī)制與協(xié)調(diào)5-HT、DA系統(tǒng)的相互作用和平衡有關(guān)，口服吸收迅速、完全，幾乎完全在肝臟代謝，主要經(jīng)CYP1A2、3A4、2D6代謝。盡管該藥治療效果肯定，但不良反應(yīng)較大，尤其對代謝影響明顯，易引起患者出現(xiàn)代謝綜合征，血脂升高，此時(shí)精神科醫(yī)生一般傾向于飲食、運(yùn)動(dòng)療法，同時(shí)可能加用降脂藥物。當(dāng)氯氮平與辛伐他汀同時(shí)使用后，可通過競爭性抑制，加重辛伐他汀的不良反應(yīng)。

該患者服用非諾貝特片就出現(xiàn)藥源性肌病，可能因?yàn)榛颊弑旧泶嬖诩诇p，較甲狀腺功能正常的人來說，更容易發(fā)生藥源性肌病。

精神分裂癥是精神科常見疾病，現(xiàn)有的治療藥物多數(shù)對代謝有一定的影響，尤其是氯氮平及奧氮平，加上患者本身存在陰性癥狀，活動(dòng)減少，容易出現(xiàn)高脂血癥，且患者常難以配合飲食、運(yùn)動(dòng)療法，一旦出現(xiàn)血脂異常，往往需要藥物幫助控制。由于精神科藥物有多方面不良反應(yīng)，往往病人需要多種藥物對癥處理不良反應(yīng)，用藥較為復(fù)雜，且藥物之間存在相互作用。此時(shí)，就需要權(quán)衡利弊，選擇對患者最合適的藥物治療。初期選用精神科藥物時(shí)，盡可能選用對代謝影響較小的藥物，并加強(qiáng)對患者的健康教育，爭取家屬的配合，定期監(jiān)測藥物不良反應(yīng)。

參考文獻(xiàn)：

［1］ 程新，于國俊.降脂藥物致橫紋肌溶解綜合征合并急性腎衰竭1例[J].長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，27（2）:209-210.

［2］ 山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司.辛伐他汀膠囊藥品說明書[S]. 2007-01-10.

［3］ 荊穎，王倩.他汀類藥物致藥源性肌病不良反應(yīng)分析[J].天津藥學(xué)，2010，22（5）:21-22.

［4］ 江虹，黃啟輝.辛伐他汀致甲狀腺功能減退患者橫紋肌溶解癥1例[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2011，27（1）:6.

［5］ 阿力木江，鄧小燕.辛伐他汀致橫紋肌溶解癥[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2011，13（2）:128-129.

朱鳳艷，男，主任醫(yī)師。研究方向：臨床精神病學(xué)和臨床精神藥理，主要從事各種精神疾病的診斷和治療工作。通訊作者E-mail：zhufy1127@yahoo.com.cn

doi:10.3969/j.issn.1672-5433.2012.04.010

收稿日期：（2012-02-01）

作者簡介：梁玉蘭，女，主治醫(yī)師。主要從事重性精神疾病的臨床診治工作。

One Case of Rhabdomyolysis Induced by Oral Simvastatin in Schizophrenia Patients

Liang Yulan，Li Yanli，Zhu Fengyan，Ji Zhongfu（Beijing Huilongguan Hospital，Beijing 100096，China）

KEYWORDSSimvastatin；Rhabdomyolysis；Adverse Reaction；Schizophrenia