抑郁癥動物模型研究進展

周葉 都霞 潘建春

（溫州醫學院實驗神經生物學研究所，浙江 溫州 325035）

抑郁癥動物模型研究進展

周葉 都霞 潘建春

（溫州醫學院實驗神經生物學研究所，浙江 溫州 325035）

【摘要】抑郁癥是一種復雜的心境障礙性疾病，診斷主要是根據其癥狀，復雜、不同的生物學機制可能是其病因學基礎。動物模型對實驗神經科學的最新研究進展具有重要作用，其中包括人類情緒障礙（例如抑郁癥和焦慮癥）的模型。在過去的幾十年，許多應激和神經生物化學模型作為研究抑郁癥的有效手段發展起來，為發現新的治療靶點奠定了基礎。本文綜述了目前認為有效的動物抑郁模型，是抗抑郁藥作用的神經生物學機制研究和新藥研發的有力工具。

【關鍵詞】抑郁癥；模型，動物；綜述

抑郁癥是一種常見的精神疾病，近1/5的人罹患不同程度的抑郁癥，其中重性抑郁是世界范圍十大高發病率和死亡率疾病之一[1]。抑郁癥的病因復雜，可由多種不同因素引發，如生物學、情緒和環境因素。其發病機制至今仍未被完全闡明，上世紀90年代較為主流的觀點認為體內去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）等單胺類神經遞質水平低下導致出現抑郁癥狀。目前臨床上使用的抗抑郁藥主要是通過提高單胺遞質水平而發揮作用，因此大都存在臨床效應滯后、療效不確切、毒副作用大等缺點。近年來，世界范圍內的大批科研工作者致力于尋找治療抑郁癥的新靶點，越來越多能較好模擬抑郁患者各類癥狀的實驗動物模型出現。本文列舉了目前常用的抑郁癥動物模型，其在人類重性抑郁的治療和新藥發現中具有重要作用。

1 應激模型

1.1 強迫游泳實驗（FST）

FST是一種常用于藥物抗抑郁樣活性篩選的動物模型，通過強迫動物在不能逃脫的狹窄水缸游泳誘導抑郁狀態[2]。在最初的瘋狂逃脫嘗試后，動物采取相對不動的狀態，這種狀態被稱為 “絕望”，假設動物“已經放棄逃脫的希望”[2-3]。強迫游泳是最常用的“行為絕望”實驗，通過模擬抑郁癥患者的絕望行為來評價抗抑郁藥在嚙齒類動物的抑郁樣行為中的作用。

實驗方法:測試前把動物放于盛水玻璃缸中游泳15 min，要確保動物不能逃脫。15 min后將動物取出置于加熱的環境（32℃）中干燥15 min，再放回各自的籠子。24 h后再次將動物分別放入水缸中，強迫游泳6 min。當動物停止掙扎漂浮在水中，只做必要的輕微動作保持頭在水面上的時候，被認為是不動。記錄后4 min的不動時間。在抑郁癥的藥理學和行為學的干預存在下不動時間將會明顯減少。

FST操作簡單，且急性和慢性給藥均有作用，因此被廣泛用于抗抑郁藥的初篩或對其他抑郁模型動物行為改變的評價。但也有人認為動物強迫游泳中表現出的不動狀態可能是對應激的一種適應，或者是一種疲勞現象，并非等同于抑郁癥患者的絕望行為。再則，急性應激過程能否產生抑郁狀態也值得懷疑，這與抑郁癥臨床發病過程不符。此外，雖然抗抑郁藥能劑量依賴地減少不動時間，但不動時間減少也可能是由中樞神經系統興奮劑引起的。興奮劑和抗膽堿藥減少不動時間可能是通過對活動的非選擇性刺激而不是通過延遲不動的發作。因此，也應測試動物的自發活動以確定不動時間的減少是由于抗抑郁作用而非改變自發活動。

1.2 懸尾實驗（TST）

TST建立在Steru等[4]的方法上，是一種不可逃脫的應激狀態，廣泛用于新藥研發中來衡量抗抑郁樣活性。懸尾實驗是最常用于誘導小鼠行為改變的模型，這種誘導的行為改變可以被抗抑郁藥治療逆轉。

實驗方法:在距尾尖約1 cm處用膠布把小鼠懸于高50 cm的位置。小鼠被懸于高處會立刻出現逃生樣行為，之后轉變為被動不動。在最初的掙扎期后小鼠會適應不動狀態，類似于絕望和精神抑郁的狀態。測試期為6 min，記錄后4 min的累計不動時間。當小鼠完全不動時才被認為是不動的。

最近，大量小鼠的遺傳研究中使用TST來測定抗抑郁藥的作用或應激反應[5]。抗抑郁藥的急性給藥有效，使小鼠在更長的一段時間里堅持嘗試逃脫。與FST一樣，這與臨床治療在作用時程上不相吻合，因此也僅適用于抗抑郁藥的初篩。

1.3 獲得性無助

獲得性無助是心理學范疇的一個技術術語，指人或動物在行為無助的狀態下，甚至是當幫助其避免遭受不好或有害環境的機會恢復時，其行為始終表現消極，如當遭受不可逃脫的電擊后給予逃避機會時某些實驗動物逃跑或避免電擊失敗，產生抑郁癥狀:煩躁不安、認知能力下降、快感缺失、性欲下降、睡眠障礙等[6-7]。

無助相關的行為被視為抑郁癥病人的常見特征，故獲得性無助理論被用來建立一種抑郁癥模型。慢性給予三環類、單胺氧化酶抑制劑、非典型抗抑郁藥或電休克處理，均可逆轉獲得性無助的行為反應，而強安定藥、抗焦慮藥、精神興奮劑和鎮靜藥慢性處理后無逆轉作用。該模型對抗抑郁藥有較高的選擇性和特異性，藥理作用時程與臨床相吻合，動物的行為表現頗似抑郁癥病人的某些特征，但與抑郁癥患者的病因不符，削弱了該模型的結構效度。

實驗方法:獲得性無助包括2個階段:①無助誘導（不可逃避的電擊預處理）:第1天，大鼠被單獨放于有不銹鋼格網的有機玻璃電擊箱，通過具有恒定電流的電擊裝置進行60次隨機足底電擊（0.8 mA），每分鐘電擊15 s，共計1 h。對照組大鼠被置于相同箱子的網格上1 h，不施加不可控制的電擊。此階段后，動物被放回原來的籠子。②條件逃避訓練:為評價逃避缺陷，在第3天，即電擊后48 h，進行穿梭箱逃避實驗。通過光電照相系統，動物每次穿過隔板后格網上的電就會斷開。每只動物單獨放入穿梭箱，適應環境5 min。適應后進行30次電刺激實驗，共計15 min，也就是每分鐘2次。在每次實驗的前3 s中，施加光信號，之后進行3 s的電擊（0.8 mA），再接著是24 s的測試期。

在連續3天 （第3、4、5 d）中進行穿梭箱階段。在此階段動物會出現以下兩種反應:①在光信號期動物穿入另一個隔間，部分逃避或完全避免被電擊；②動物被電擊，即逃避有害刺激失敗。記錄刺激存在時動物的逃避失敗次數和刺激不存在時的穿越次數。

1.4 慢性不可預知性應激（CUS）

臨床觀察提出應激是情感性疾病發病的一種促成因素，尤其是重性抑郁[8]。抑郁癥的病理生理學和應激的神經生物學通過下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸以及5-HT和NE相關的神經元系統聯系在一起。CUS可誘導動物行為缺陷及神經系統和神經內分泌系統異常，例如開野實驗中的活動性降低，HPA系統失常及神經可塑性和神經發生改變，這些異常均能通過抗抑郁治療而得到改善。

實驗方法:CUS中，大鼠隨機遭受由下列Molina等[9]和 Murua等[10]確定的應激因子:高速震蕩（45 min）、冷水游泳 （12℃，5 min）、束縛（1.5 h）、夾尾（1 min）、禁水（24 h）、足底電擊（30 min，1 mA，持續1 s，平均1次/min）、冷水游泳（10℃，5 min）、禁食（24 h）、束縛（2 h）、高速震蕩（1 h）、夾尾（1 min）、禁水（24 h）、孤養（24 h）、足底電擊（45 min，1 mA，持續1 s，平均1次/min）、冷水游泳（8℃，5 min）、高速震蕩（1.5 h）、束縛（2.5 h）、夾尾（2 min）、足底電擊（1 h）、孤養（24 h）、禁食（24 h）。

在應激前即開始給予藥物治療，每天1次，在給藥后第21天，觀察應激大鼠的行為學，處死大鼠，評價可能發生的神經內分泌改變 （包括體質量，腎上腺質量與體質量的比率，腎上腺皮質的厚度和血清皮質酮濃度）以及測定神經發生改變和海馬基因表達水平。

由于CUS是模擬抑郁癥的環境誘因，動物的行為特征改變、血漿皮質激素升高等均與內源性抑郁癥狀相似，且大部分經典的抗抑郁藥對其有效，因此CUS作為一種抑郁癥動物模型具有較高的價值。

1.5 慢性溫和應激（CMS）

CMS使嚙齒類處于一系列溫和不可預知性應激因素中，持續數周。CMS模擬抑郁癥的快感缺乏，也就是對愉快事件的反應性缺失，這是抑郁癥的核心癥狀。其評價方法通常是通過蔗糖溶液（1%～2%）的消耗量或偏好的下降來監測此過程的效果。地昔帕明、丙米嗪、馬普替林、嗎氯貝胺、氟西汀和西酞普蘭等慢性給藥可增加CMS動物的糖水消耗量[11-13]。此外，研究表明 CMS誘導一系列持久的神經化學、神經免疫及神經內分泌改變，與人類抑郁癥中觀察到的狀況類似。因其病因學有效性、表觀有效性和預知有效性好，是臨床前抗抑郁藥研究中最有效的動物模型之一。

實驗方法:動物被分為2組:應激組和非應激對照組。應激組采用如下的應激因素[12，14]連續處理4周:①禁食（18 h），之后是1 h的限制食物獲得（5小顆食物）；②配對居住（把正常居住者換為入侵者，4 h）；③傾斜籠子（45°，16 h）；④通宵照明；⑤頻閃照明（100次/min，8 h）；⑥濕籠（100 g鋸末墊料上灑水200 mL，14 h）；⑦禁水（18 h），之后立即給空水瓶（1 h）；⑧白噪聲（約110 dB，2 h）；⑨通宵開關燈；⑩孤養（14 h）；11○糖水偏好實驗前禁食禁水（24 h）。確保4周中應激因素順序保持隨機。

24 h禁食禁水后測定糖水消耗，每周1次。糖水放于標準飲水瓶中飲用1 h，實驗前后分別稱重水瓶得飲用量。應激前1周測定糖水消耗的基值。應激期間，每日應激前1 h給予藥物治療或空白對照。在應激期間進行糖水消耗量測定，每周測定1次直至應激和藥物治療結束。

1.6 慢性束縛應激（CRS）

CRS是把嚙齒類動物置于通風透明的束縛器中，該束縛器緊密貼合大鼠的身體，每天數小時，持續2～3周。結果使嚙齒類動物出現抑郁樣行為，抗抑郁藥治療可以逆轉[15]。慢性束縛應激也誘導學習記憶損傷，腦源性神經營養因子、神經生長因子和神經營養因子-3下調，神經可塑性標志物改變。

實驗方法:CRS使用有機玻璃制作的嚙齒類束縛器，于上午9:00至下午3:00間將動物置于束縛器中，每日4～6 h，連續21 d。第22～24天，測試應激大鼠的抑郁、焦慮和學習記憶損傷，例如穿梭箱、跳臺實驗、高架十字迷宮和Morris水迷宮實驗。之后處死大鼠，評價海馬或杏仁核神經元的神經化學和神經可塑性（形態學）改變。

雖然在之前的研究中多次用到束縛應激，但也有一些報道提出同一種應激因子的多次應用會導致動物對應激的適應[16]。因此作為一種動物模型，其與臨床抑郁癥的相關性令人懷疑。

1.7 出生前應激模型

越來越多的證據表明懷孕期間的母源應激可能會與遺傳因素相互作用，導致子代的神經生物學失常和抑郁樣行為[17]。出生前心理學應激引起抑郁樣行為，改變HPA軸的反饋機制，破壞神經可塑性。最近的一系列動物實驗描述了出生前應激在子代發育中的作用。一般而言，出生前應激模型具有很好的預測和表觀效度，因為出生前應激引起的幾種神經生物學和行為學損傷與抑郁癥病人的相似[18]。

實驗方法:

一種方法是建立在機體應激 （出生前束縛應激）的基礎上。懷孕11 d的雌性大鼠隨機分為對照組和應激組。應激過程是把懷孕大鼠束縛在透明圓筒（直徑7.5 cm，長19 cm）內，置于明亮光線下45 min，每天3次直至分娩。

另一種方法是建立在心理學應激的基礎上。通過讓其觀察透明墻后的大鼠被電擊的方法對處于懷孕最后3個月的大鼠進行心理學應激，而非任何機體應激的方法。把懷孕大鼠放入有4個隔間（15×15 cm2）的交流箱中，4個隔間是用透明塑料板隔成的。每60 s隨機進行1次1 s的足底電擊（0.3、0.4或0.5 mA）。懷孕大鼠被放入其中3個底部格網上有塑料板的隔間里，因此不會被電擊，而另外一只“主持”大鼠被放入沒有塑料板的第4個隔間。每天的9:00、12:00和14:00進行3次為期60 min的應激。這些應激在懷孕的13～20 d進行，每次均更換主持大鼠。每組的子代在出生后21 d斷奶，且在行為學測試前不進行任何處理，行為學測試根據實驗設計在成年的不同月份進行。

1.8 母子分離模型

母子分離（MS）是一種有效的自然應激，是把母親從各自的籠子里移出3 h，在分離期，把子代養在不同的房間以阻止它們與母親通過超聲發聲法交流[19]。

實驗方法:出生后（出生當天設為第0天）第2天至第14天每天12:00至15:00點進行分離，之后把母親移回原籠。第14天后，恢復正常飼養直至第21天斷奶。對照組動物在此時期不進行任何處理。在第60天，對動物進行分類和行為學測試。

母子分離作為一種抑郁癥模型已被成功地用于很多動物品系。此模型是在特定的時期，通常是出生后的2～3周里，將母親與其子代分離[20]。它能導致神經元功能損傷和抑郁樣行為 （如活動減少，身體卷曲及面部絕望表情等）增加。該模型制作較簡單，可作為研究抑郁性障礙的孤獨、社會交往減少及異常的模型，但對其出現的癥狀分析較困難，運用較少。

1.9 新奇事物誘導的食欲減退實驗（NIH）

新奇事物誘導的NIH是把嚙齒類動物和食物一起放在一個新環境中，例如開放場或不熟悉的籠子，評價新籠子中的進食潛伏期和進食量，并與在原籠子中的相應參數對比。新環境的進食抑制作用能測定焦慮相關的抑郁，這種抑郁對慢性抗抑郁藥治療敏感，是一個研究抗抑郁藥潛在神經生物學作用的有前景的新模型。

實驗方法:根據已有方案進行新奇事物誘導的NIH[21]。訓練包括每天訓練動物在原籠中飲用甜煉乳（甜煉乳∶水=1∶3），連續3 d，每天被給予甜煉乳1 h。第4天在原籠進行測試，每5 min記錄1次飲用潛伏期和飲用體積，共記錄30 min。應在弱光線條件下進行原籠測試。在第5天進行新籠測試，把動物移出原籠，放入新的干凈籠子，給予甜煉乳。測定飲用潛伏期和飲用體積。比較原籠和新籠的飲用潛伏期和甜煉乳飲用量。

2 神經生化模型

2.1 嗅球切除模型

雙側嗅球切除使實驗大鼠在神經化學、生理學和行為學等方面出現異常，同時這些改變與抑郁癥病人的某些癥狀類似[22]，如逃避能力降低和血漿皮質激素升高。這些癥狀可以通過慢性而非急性的抗抑郁藥物治療逆轉，與臨床抗抑郁治療的時程相似，因此可以把嗅球切除作為一種抑郁癥動物模型，用于研究抑郁癥發病機制及抗抑郁藥的篩選。但單胺氧化酶抑制藥反苯環丙胺和非典型抗抑郁藥三唑酮對此模型無明顯影響。

實驗方法:按照Nowak等描述的方法進行大鼠雙側嗅球切除。首先暴露頭骨，然后在前鹵點前7 mm、正中線兩側2 mm處鉆7 mm深的孔。吸出嗅球，用止血棉壓在孔處止血，縫合頭皮。為避免動物感染，手術后可肌內注射普魯卡因青霉素。對假手術組動物進行相同的手術處理，但不切除嗅球。手術后動物恢復5～7 d開始給藥。

2.2 5-羥色氨酸（5-HTP）誘導的甩頭實驗

5-HTP誘導的甩頭實驗是一種藥物相互作用模型，與抗抑郁藥能逆轉5-HT的前體5-HTP引起的反應有關[23-24]。5-HTP誘導的5-HT釋放能激活突觸后5-HT2A受體，使小鼠出現甩頭反應。該模型不模擬抑郁癥狀，僅能用于研究藥物的抗抑郁樣作用中可能的5-HT能機制。

實驗方法:在給予 5-HTP（120 mg/kg，ip）前1 h，小鼠灌胃給予藥物氟西汀（30 mg/kg）或雙蒸水。給藥后30 min把小鼠放入籠子，記錄20 min內甩頭（頭部快速移動而軀干基本不動）的累積次數。

2.3 育亨賓毒性增強實驗

育亨賓能拮抗突觸前α2腎上腺素受體引起NE的過度釋放。育亨賓毒性增強實驗是一個簡單的實驗，對抗抑郁藥具有特異的選擇性，所有用于治療的抗抑郁藥都有此種作用，少有例外[25]。此模型通常用于評價藥物的抗抑郁樣作用是否涉及NE能系統。

實驗方法:在給予育亨賓（25 mg/kg，s.c.）前1 h，小鼠灌胃給予丙米嗪（30 mg/kg）或雙蒸水。在育亨賓注射后20 h的時間內，記錄死亡小鼠的數量。

2.4 阿撲嗎啡誘導體溫過低的拮抗實驗

阿撲嗎啡作用于NE能神經末梢的突觸前D2受體，抑制NE的釋放。阿撲嗎啡激活中樞D2受體和少數D1受體，導致空間行為（例如探究）的特異性增加。抑制NE再攝取的抗抑郁藥，例如丙米嗪、阿莫沙平和維洛沙秦，能強烈拮抗高劑量阿撲嗎啡誘導的體溫過低[26]。因此該模型通常被用于評價抗抑郁藥的NE能作用。

實驗方法:在給予阿撲嗎啡（16 mg/kg，sc）前30 min，小鼠灌胃給予丙米嗪（30 mg/kg）或雙蒸水。測量3次肛溫:①還沒有給予任何藥物時；②給藥后30 min阿撲嗎啡注射前，評價藥物對基礎體溫的作用；③阿撲嗎啡注射后30 min，評價藥物對阿撲嗎啡誘導的體溫過低作用。

高劑量的阿撲嗎啡可能激動NE受體和多巴胺受體，因此其他DA受體拮抗藥也會拮抗阿撲嗎啡誘導的體溫過低。此外，該模型不模擬任何抑郁癥行為學癥狀，僅檢測藥物是否提高NE水平，而對研究和認識抑郁癥的發病機制沒有幫助。故此模型可信性有限，需配合其他模型進行藥物的篩選和評價。

2.5 利血平翻轉實驗

在大鼠或小鼠，囊泡單胺攝取阻斷藥利血平可引起上瞼下垂、運動不能和體溫過低，且能被抗抑郁藥治療逆轉。

實驗方法:

逆轉利血平誘導的上瞼下垂:給予動物利血平（2.5 mg/kg，sc），同時給予藥物或溶劑對照。注射后1 h測定上瞼下垂得分，等級從0（眼睛完全睜開）到4（眼睛完全閉合）。

逆轉利血平誘導的運動不能:動物注射利血平（2.5 mg/kg，sc），同時給予藥物或溶劑對照。注射后1 h，把小鼠放在一個直徑為7.5 cm的圓內測定其活動性，記錄15 s后仍在圓內的小鼠數量。

逆轉利血平誘導的體溫過低:動物注射利血平（2.5 mg/kg，sc），同時給予藥物或溶劑對照。利血平注射后60、90、120、150和180 min時測定肛溫。把電子溫度計插入動物肛門內2 cm測定肛溫，當溫度計溫度穩定時記錄。

單胺氧化酶抑制劑和三環類抗抑郁藥可以對抗利血平引起的動物行為異常，但某些藥物如左旋多巴、苯丙胺和β受體拮抗藥等，同樣可以翻轉利血平的作用，產生假陽性抗抑郁作用。該模型簡便易行，但選擇性較差、可信度不高，目前僅用于抗抑郁藥的初篩。

3 展望

動物模型研究對進一步認識人類精神疾病起著至關重要的作用。各種抑郁癥動物模型的病理生理機制各異，但每種模型只能模擬抑郁癥某一或某些方面的癥狀，因此研究中常要求多個模型聯合應用。相信隨著新的更好的抑郁模型的建立，必將使抑郁癥的機制研究和臨床治療取得更大的進展。

參考文獻:

[1] Berton O，Nestler EJ.New approaches to antidepressant drug discovery:beyond monoamines[J].Neurosci，2006，7（2）:137-151.

[2] Porsolt RD，Bertin A，Jalfre M.Behavioral despair in mice:a primary screening test for antidepressant[J].Arch Int Pharmacodyn Ther，1977，229（2）:327-336.

[3] Porsolt RD，Bertin A，Jalfre M.Behavioural despair in rats and mice:strain differences and the effects of imipramine[J].Eur J Pharmacol，1978，51（3）:291-294.

[4] Steru L，Chermat R，Thierry B，et al.The tail suspension test:a new method for screening antidepressants in mice[J].Psychopharmacology，1985，85（3）:367-370.

[5] Bechtholt AJ，Hill TE，Lucki I.Anxiolytic effect of serotonin depletion in the novelty-induced hypophagia test[J].Psychopharmacology（Berl），2005，190（4）:531-540.

[6] Overmier JB，Seligman ME.Effects of inescapable shock upon subsequent escape and avoidance learning[J].J comp Physiol Psychol，1967，63（1）:28-33.

[7] Seligman ME，Maier SF.Failure to escapetraumatic shock[J].J Experimental Psychology，1967，74（1）:1-9.

[8] Bidzińska EJ.Stress factors in affective diseases[J].J Psychiatry.1984，144:161-166.

[9] Molina VA，Volosin M，Cancela L，et al.Effect of chronic variable stress on monoamine receptors:influence of imipramine administration[J].Pharmcol Biochem Behav，1990，35（2）:335-340.

[10] Murua VS，Gomez RA，Andrea ME，et al.Shuttle-box deficits induced by chronic variable stress:reversal by imipramine administration[J].Pharmacol Biochem Behav，1991，38（1）: 125-130.

[11] Forbes NF，Stewart CA，Matthews K，et al.Chronic mild stress and sucrose consumption:validity as a model of depression[J]. Physiol Behav，1996，60（6）:1481-1484.

[12] Willner P.Validity，reliability and utility of the chronic mild stress model of depression:a 10-year review and evaluation[J]. Psychopharmacology，1997，134（4）:319-329.

[13] Moreau JL，Jenck F，Martin JR，et al.Antidepressant treatment prevents chronic unpredictable mild stress-induced anhedonia as assessed by ventral tegmentum self-stimulation behavior in rats [J].Eur Neuropsychopharmacol，1992，2（1）:43-49.

[14] Gr?nli J，Murison R，Fiske E，et al.Effects of chronic mild stress on sexual behavior，locomotor activity and consumption of sucrose and saccharine solutions[J].Physiol Behav，2005，84（4）:571-577.

[15] Veena J，Srikumar BN，Raju TR，et al.Exposure to enriched environment restores the survival and differentiation of new born cells in the hippocampus and ameliorates depressive symptoms in chronically stressed rats[J].Neurosci Lett，1994，455（3）: 178-182.

[16] Melia KR，Ryabinin AE，Schroeder R，et al.Induction and habituation of immediate early gene expression in rat brain by acute and repeated restraint stress[J].J Neurosci，1994，14（10）: 5929-5938.

[17] Abe H，Hidaka N，Kawagoe C，et al.Prenatal psychological stress causes higher emotionality，depression-like behavior，and elevated activity in the hypothalamo-pituitary-adrenal axis[J]. Neurosci Res，2007，59（2）:145-151.

[18] Maccari S，Darnaudery M，Morley-Fletcher S，et al.Prenatal stress and long-term consequences:implications of glucocorticoid hormones[J].Neurosci Biobehav Rev，2003，27（1-2）: 119-127.

[19] Hofer MA，Brunelli SA，Shair HN.Potentiation of isolation-induced vocalization by brief exposure of rat pups to maternal cues [J].Dev Psychobiol，1994，27（8）:503-517.

[20] Finamore TL，Port RL.Developmental stress disrupts habituation but spares prepulse inhibition in young rats[J].Physiol Behav，2000，69（4-5）:527-530.

[21] Cryan JF，Markou A，Lucki I.Assessing antidepressant activity in rodents:recent developments and future needs[J].Trends Pharmacol Sci，2002，23（5）:238-245.

[22] Jesberger JA，Richardson JS.Animal models of depression:parallels and correlates to severe depression in humans[J].Biol Psychiatry，1985，20（7）:764-784.

[23] Nagayama H，Hintgen JN，Aprison MH.Pre-and postsynaptic serotonergic manipulations in an animal of depression[J].Pharmacol Biochem Behav，1980，13（4）:575-579.

[24] Nagayama H，Hintgen JN，Aprison MH.Postsynaptic action by four antidepressive drugs in an animal model of depression[J]. Pharmacol Biochem Behav，1981，15（1）:125-130.

[25] Malick JB.Potentiation of yohimbine-induced lethality in mice: Predictor of antidepressant potential[J].Drug Dev Res，1983，3（4）:357-363.

[26] Xu Y，Wang ZC，You WT，et al.Antidepressant-like effect of trans-resveratrol:involvement of serotonin and noradrenaline system[J].Eur Neuropsychopharmacol，2010，20（6）:405-413.

潘建春，男，教授，碩士生導師。研究方向：神經藥理。通訊作者E-mail：wenzhoupan2003@yahoo.com.cn

doi:10.3969/j.issn.1672-5433.2012.04.009

收稿日期：（2011-10-20）

作者簡介：周葉，女，碩士在讀。研究方向：藥理學。E-mail：duxia3344@hotmail.com

The Research Progress of Animal Models for Depression

Zhou Ye，Du Xia，Pan Jianchun （Institute of Experimental Neurobiology of Wenzhou Medical College，Zhejiang Wenzhou 325035，China）

ABSTRACTDepression is a complex mood disorder and its diagnosis is mainly based on symptomatic criteria，and the heterogeneity of the disease suggests that multiple and different biological mechanism may underlie its etiology.Animal models have been proved importance to recent advances in experimental neuroscience，including modeling of human mood disorders such as depression and anxiety.Over the past few decades，a number of stress and neurobiochemical models have been developed as primary efficacy measures in depression trials，which have paved the way for the discovery of novel therapeutic targets.In this paper several currently available animal models were presented as powerful tools for both mechanistic studies on the neurobiology of the antidepressant response and for drug discovery.

KEY WORDSDepressive Disorder；Models，Animal；Review