非小細胞肺癌病灶大小及密度與PET/CT標準攝取值相關性研究

李建南，馮洪波，蔡博文，張延軍

(大連醫科大學 附屬第一醫院 核醫學科，遼寧 大連 116011)

原發性支氣管肺癌是中國首位惡性腫瘤死亡原因，由于惡性腫瘤細胞分裂增殖加快，葡萄糖代謝水平失常，18F-FDG可以高水平滯留在腫瘤細胞內，在PET圖像上表現為病灶內放射性異常濃聚[1]。而作為反映FDG攝取半定量分析指標之一的標準攝取值(SUV)，經研究與病灶體積呈明顯正相關[2]。隨著肺癌原發病灶的增大，SUV增高，但不同組織學類型及不同分化程度肺癌間SUV是否有差異為近期研究的趨勢[3]。本研究旨在進一步探討病灶大小及密度對肺癌SUV是否有影響，如有影響，將其扣除后，進一步研究不同組織學類型，不同分化程度肺癌間SUV是否存在差異。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2010年6月—2011年4月在大連醫科大學附屬第一醫院核醫學科行PET/CT檢查疑診肺癌，未進行過任何腫瘤相關治療，經病理或細胞學確診為原發性肺癌(鱗癌、腺癌)患者51例，其中男32例，女19例，年齡41～87歲，平均69.8歲。經術后病理證實33例，穿刺證實5例(1例為肺內病灶，4例為肺外淋巴結及骨轉移灶)，纖維支氣管鏡活檢證實9例，纖維支氣管鏡刷檢1例，痰細胞學檢查證實3例。其中鱗癌22例，腺癌29例。

1.2 分 組

將患者按照組織學類型及有無轉移分成4組，分別為A0組：鱗癌無轉移組9例，AM組：鱗癌有轉移組13例(和/或淋巴結及遠處病灶轉移)，B0組：腺癌無轉移組13例，BM組：腺癌有轉移組16例(和/或淋巴結及遠處病灶轉移)。肺癌無轉移組患者均經手術證實，肺癌有轉移組未經手術證實的患者檢查后轉移灶均經臨床證實(患者均無其它原發性腫瘤，淋巴結或腦、肝、骨病灶手術或穿刺獲得細胞學證實)。

1.3 顯像方法及圖像采集

設備：西門子biograph 64 PET/CT儀；藥物西門子公司Eclipse RD回旋加速器及西門子公司藥物合成系統Explora FDG4模塊生產18F-FDG，放化純>95%。

方法：患者均要求禁食6 h以上，測量患者身高、體重，休息10～20 min后測量空腹血糖均<7.8 mmol/L建立靜脈通道，按照0.2 mCi/kg體重注射18F-FDG，注射后平靜休息約60 min，排尿后取仰臥位，先進行體部圖像采集，患者雙手上舉，自股骨上段至顱底，依次采集CT、PET 圖像，CT依照自帶caredose軟件自動調節劑量，PET采集應用CT數據進行衰減校正，3D采集模式， 2 min/床位，矩陣128×128， TrueX重建方法，21個子集，3次疊代，高斯濾波，半高寬4 mm，依患者身高不同采集7～9個床位，得到PET全身斷層圖像；體部采集結束后，囑患者放下雙手，進行頭部圖像采集，范圍頭頂至顱底枕骨大孔，3D模式采集一個床位，CT采集依照caredose軟件自動調節劑量，PET 3 min /床位，重建矩陣336×336，其他條件同于體部采集。在西門子MMWP工作站上顯示CT、PET及融合圖像。

1.4 圖像分析

由兩名核醫學科醫師共同進行圖像分析，對肺部病灶按照感興趣區ROI技術測量病灶SUVmax，并分別測量病灶最大徑，最小徑(常規病灶選縱膈窗測量，磨玻璃密度結節選肺窗測量)，及CT值(ROI取病灶70%以上，3次測量結果取平均值)，肺不張則以PET顯像結合CT勾畫病灶邊界；空洞性病變則對病灶實性部分測量。

1.5 統計學方法

2 結 果

2.1 病灶最大徑、最小徑及病灶密度分別與病灶SUVmax進行單因素相關分析結果

結果顯示P值均<0.001，差異有非常顯著性意義，即最大徑、最小徑及病灶密度與病灶SUVmax呈明顯正相關關系，見表1。

2.2 最大徑、最小徑及密度作為影響因素與SUVmax做多因素回歸分析結果

分析可得P=8.63E-07 <0.001，R為0.692，R2為0.480，并得到回歸方程式：Y=1.353+0.537×最大徑+3.036×最小徑+0.024×密度。

對病灶分組后，進行隨機區組方差分析，可得結果F值為11.644，P值<0.001，差異有非常顯著性意義，即4組SUVmax不同。

表1病灶最大徑、最小徑、密度與SUVmax間單因素相關分析

Tab 1 Univariate correlation analysis between SUVmax and influencing clinical factors (maximum diameter; minimum diameter; CT value) separately

影響因素x±sRR2P最大徑(cm)3.502±1.7080.6000.360<0.001最小徑(cm)2.528±1.1230.6660.443<0.001密度(Hu)11.822±58.4420.4520.204<0.001

2.3 協方差分析結果

將病灶的密度、最大徑及最小徑分別作為協變量，對4組(A0組，AM組，B0組，BM組)SUVmax進行協方差分析，結果見表2。

表2 四組間協方差分析結果Tab 2 covariance analysis of SUVmax between four groups

即只有將密度作為協變量時，P值<0.05，差異有顯著性意義，4組SUVmax不同，而當將最大徑及最小徑作為協變量時，P值均>0.05，差異均無顯著性意義，尚不能認為4組SUVmax不同。

將病灶的最大徑，最小徑及病灶密度均作為協變量，對4組(A0組，AM組，B0組，BM組)SUVmax進行協方差分析，可得組間F值為2.032，組間P值為0.123>0.05，即差異沒有顯著性意義，尚不能認為4組SUVmax不同。各組內比較P值見表3。

表3 4組各組內顯著性分析Tab 3 Group differences of SUVmax

腺癌無轉移組P值為0.023<0.05，差異有顯著性意義，結合各組SUVmax統計描述可得，腺癌無轉移組SUVmax較其他3組小。

3 討 論

18F-FDG作為顯像劑的功能呈像，能夠較解剖學影像更早顯示腫瘤的功能代謝狀態[4]。研究表明腫瘤細胞凋亡、增殖活性、血管新生、糖代謝異常等因素均與肺癌的侵襲性生物學行為相關，而18F-FDG的攝取與腫瘤細胞的增殖活性、存活腫瘤細胞數、分化程度、微血管密度等均有關[5]，因此18F-FDG攝取可以反映腫瘤的生物學侵襲性、預后等。而PET/CT將功能呈像與解剖呈像完美的結合，使其在肺癌的診斷、分期[6]、療效評價及預后判斷[7]等方面顯示出巨大的優勢。

國內外多項研究探討了影響SUV的可能相關因素，較為一致的結論是反映病灶細胞數量的病灶最大徑與SUV呈明顯的正相關[8-9]。因為肺癌病灶為空間增長，各個方向上生長快慢不盡相同，單純研究病灶的最大徑并不能完全反映病灶細胞數量，尤其是細支氣管肺泡癌[10]，所以本實驗另外引入最小徑與密度兩個因素，較全面的對腫瘤細胞數量與SUV進行單因素相關及多因素回歸分析，結果(表1)顯示上述三個因素與SUVmax之間均有正相關關系，差異有非常顯著性意義，且最小徑與SUVmax間相關系數最高，最大徑其次，密度最小。多因素回歸分析結果顯示各相關因素與SUVmax間呈明顯正相關關系，且得到回歸方程式：Y=1.353+0.537×最大徑+3.036×最小徑+0.024×密度。

目前對于肺癌治療方案的選擇以及預后判斷，仍依據傳統肺癌TNM分期及肺癌的病理分型。劉芳穎等[11]報道肺癌18F-FDG PET顯像SUV與增殖細胞核抗原(PCNA)有較好的相關性，提示肺癌的能量代謝狀態可在一定程度上反映腫瘤的增殖活躍程度即腫瘤的惡性程度。Berghmans等[12]通過meta分析13組病例資料發現NSCLC患者原發癌灶的FDG攝取與非小細胞肺癌的預后密切相關，SUV是預測預后的一個較有價值的指標。李明煥等[9]對159例NSCLC腺、鱗癌患者分組進行回顧性回歸分析得出病灶大小與SUV之間有正相關性，方差分析得出鱗癌SUV大于腺癌，腺癌隨分期增高，SUV增高，鱗癌則僅與病灶大小有關。Jeong等[13]研究報道FDG攝取對于腺癌能夠提供預后信息，而鱗癌的FDG攝取僅與腫瘤大小相關。Li M等[14]對107例NSCLC不同病理類型患者進行回顧性分析，研究結果顯示隨著原發癌灶SUV攝取值增加，分期增加，發生淋巴結轉移和遠處轉移的可能性都將加大。楊衿記等[15]對92例NSCLC患者研究顯示原發灶SUV與病理類型及病理分化程度無相關性，僅與病理分期相關。

本研究結果表明單純的隨機區組方差分析可以得出4組SUVmax間存在顯著的差異性，由小到大依次為腺癌無轉移組、鱗癌無轉移組、腺癌有轉移組，鱗癌有轉移組。但是SUVmax與病灶最大徑、最小徑及密度呈正相關關系，所以本研究的進一步協方差分析結果顯示，將病灶密度、最大徑、最小徑分別作為影響因素扣除后，結果(表2)顯示只有將密度作為協變量扣除時，4組SUVmax不同，而當將最大徑及最小徑分別作為影響因素扣除時，P值均>0.05，4組SUVmax間差異無顯著性意義。這也進一步說明病灶最大徑、最小徑對SUVmax影響較大。考慮到三種影響因素間有可能存在交互作用，所以最后作者將三種影響因素均作為協變量扣除，最終得到結果不同病理類型及不同分期SUVmax間差異無顯著性意義。說明肺癌伴轉移患者肺部病灶惡性程度不一定高于肺癌沒有轉移的患者，這與以往大部分研究結果不同[8,13-14]。但組內兩兩之間比較(表3)顯示，肺腺癌無轉移組較其它3組SUVmax低，差異有顯著性意義，這恰好為早期腺癌預后相對較好做出較合理的解釋。在臨床的治療中，無論對患者治療方式的選擇還是患者預后判斷中，臨床可能更關心的是病灶實際的惡性程度，而非病灶的細胞數量，而實際工作中所用的SUV受到各種影響因素的影響，因此，本研究所用的協方差分析結果更具有現實的臨床意義，但回顧性分析方法、樣本數量不足及相對較簡單的疾病分期是本研究的不足之處，期待在此方面進一步的大樣本研究。

[1] Warburg O, Posener K, Negelein E. The metabolism of cancer cells[J]. Biochem Zeitschr,1924,152:129-169.

[2] 符乙敏， 陳萍， 陳仰純，等.病灶標準攝取值與病灶體積呈正相關[J].廣州醫學院學報,2009,4:11-14.

[3] 鄭建國， 屈婉瑩， 姚稚明，等.18F-FD GPET/CT 對不同大小孤立性肺結節的診斷價值[J].中華核醫學雜志，2008, 3:170-173.

[4] Lardinois D, Weder W, Hany TF,et al.Staging of non-small-cell lung cancer with integrated positron-emission tomography and computed tomography[J]. N Engl J Med, 2003,348(25):2500-2507.

[5] Andreas K, Buck MD, Sven N, et al. Cellular Origin and Molecular Mechanisms of18F-FDG Uptake: Is There a Contribution of the Endothelium? [J].J Nucl Med，2004, 45(3)：461-463.

[6] Sasaki R ，Komaki R ，Macapinlac H，et al.18F fluorodeoxyglucose uptake by positron emission tomography predicts outcome of non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2005，23(6):1136-1143.

[7] Buck AK，Glatting G，Reske SN.Quantification of18F-FDG uptake in non-small cell lung cancer：a feasible prognostic marker? [J].J Nucl Med，2004，45：1274-1276.

[8] Hara T, Kosaka N, Suzuki T, et al. Uptake rates of18F-fluorodeoxyglucose and 11C-choline in lung cancer and pulmonary tuberculosis: a positron emission tomography study[J]. Chest, 2003, 124: 893-901.

[9] 李明煥，胡漫，張品良，等.T1期肺癌原發灶18F-FDG攝取與轉移的關系[J].中華核醫學雜志，2008，28(4)：255-257.

[10] Kim HY, Young MS, Lee KS, et al. Persistent pulmonary nodular ground-glass opacity at thin-section CT: histopathologic comparisons[J]. Radiology, 2007, 245(1): 267-275.

[11] 劉芳穎，王全師，裴著果. 非小細胞肺癌18F-FDG PET顯像與增殖細胞核抗原表達的關系[J].中華核醫學雜志，2003，23(1)：14-16.

[12] Berghmans T, Dusart M, Paesmans M, et al . Primary tumor standardized uptake value (SUVmax) measured on fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) is of prognostic value for survival in non-small cell lung cancer (NSCLC): a systematic review and meta-analysis (MA) by the European Lung Cancer Working Party for the IASLC Lung Cancer Staging Project[J]. J Thorac Oncol, 2008, 3(1): 6-12.

[13] Jeong HJ, Min JJ, Park JM, et al.Determination of the prognostic value of18F fluorodeoxyglucose uptake by using positron emission tomography in patients with non-small cell lung cancer[J]. J Nucl Med Commun, 2002, 23(9):865-870.

[14] Li M, Liu N, Hu M, et al . Relationship between primary tumor fluorodeoxyglucose uptake and nodal or distant metastases at presentation in T1 stage non-small cell lung cancer[J]. Lung Cancer，2009，63(3):383-386.

[15] 楊衿記，吳一龍，陳剛，等. FDG-PET診斷非小細胞肺癌時影響原發灶最大標準化攝取值相關因素的回顧性分析[J]. 中國癌癥雜志，2008，18(8)：591-595.