異硒氰酸酯參與合成2-亞胺基-1，3-硒唑-4-酮類化合物的研究

楊 萍 謝媛媛

（浙江工業大學 藥學院，浙江 杭州 310014）

硒是人體必需的微量元素，由瑞典化學家Berzeliu于1818年首次發現［1］。有機硒化合物如含硒雜環、硒醚、硒氰等具有抗氧化、抗炎、防癌、抗癌等作用［2］，其中依布硒啉、硒唑呋喃和苯基氨乙基硒已用于臨床研究，并取得了很好的療效［3］。此外，硒作為O，S的同主族元素，在藥物設計中是O，S的生物電子等排體，含氧及硫元素藥物的硒類似物可作為有機硒藥物的一大來源。

近年來，由于硒雜環化合物表現出廣泛的生物活性，其合成研究受到越來越多的關注［4］，開發出了各種硒雜環化合物的合成方法，包括以無機硒及其化合物、硒代酰胺、硒脲、異硒氰酸酯、硒代醛等作為硒的來源，為篩選具有生物活性的有機硒化合物提供了豐富的候選物。

雖然文獻報道的含硒雜環化合物豐富多樣，但目前只有少數文獻報導過硒唑酮的合成方法［5-6］，只有兩篇文獻報導過2-亞胺基-1，3-硒唑-4酮化合物的合成［7-8］。

異硒氰酸酯是在20世紀中期被開發出來的，具有合成簡便、低毒、安全、相對穩定、反應性高等優點［9］，已廣泛應用于硒唑、硒嗪、硒唑酮、硒嗪酮、環噁硒烷等硒氮、硒氧雜環化合物的合成。本文以異硒氰酸酯、芐胺、氯乙酰氯為原料，三乙胺作縛酸劑來合成2-亞胺基-1，3-硒唑-4-酮類化合物（3a～3j，Scheme 1），反應條件溫和，只需在室溫下攪拌，而且反應后處理簡單。在此采用一鍋法反應，避免了活潑中間體硒脲的分離，簡化了反應操作，提高了反應收率。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

儀器為Varian-400 Mercury Plus（400MHz）核磁共振儀，Thermo Finnigan LCQ Advantage（ESI）質譜儀，Nicolet Aviatar-370紅外分光光度計，Büchi B-540熔點儀。

原料異硒氰酸酯按文獻10制備，其它所用試劑均為市售化學純。

1.2 合成部分

1.2.1 2-亞胺基-1，3-硒唑-4-酮的合成（以3a為例）：

苯基異硒氰酸酯0.182g（1mmol）加入到50mL兩口反應瓶中，加入20mL二氯甲烷，開啟磁力攪拌，然后加入芐胺0.107g（1mmol），繼續攪拌，生成中間體硒脲。TLC監測反應，待原料反應完后，向反應體系中加入三乙胺0.252g（2.5mmol），氯乙酰氯0.112g（1mmol），室溫下攪拌反應，TLC監測反應進程。反應結束后，硅膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯=4：1），得白色固體3a 0.28g，收率85％。

用類似方法合成3b～3j。

3a：白色固體；收率：85％，M.p.101.1℃～101.9℃；IR（KBr）：vmax=2950，1702，1636，1592，1375，1149，1078，756，694cm-1；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ=7.49（d，J=6.8Hz，2H，ArH），7.34～7.27（m，5H，ArH），7.13（t，J=7.2Hz，1H，ArH），6.91（d，J=7.6Hz，2H，ArH），5.05（s，2H，CH2），3.83（s，2H，CH2）；13CNMR（100MHz，CDCl3）：δ=172.8，149.9，149.0，135.9，129.2（CH×2），128.8（CH×2），128.2（CH×2），127.6，124.7，120.3（CH×2），47.7，25.2；ESI-MS：m/z（％）=329（40），331（100，M++1），332（23），333（15）.

3b：白色固體；收率：87％，M.p.119.2℃～119.9℃；IR（KBr）：vmax=2944，1702，1639，1511，1425，1376，1247，1161，1027，804，693cm-1；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ=7.46（d，J=8.4Hz，2H，ArH），7.33（t，J=7.6Hz，2H，ArH），7.14（t，J=7.6Hz，1H，ArH），6.92（d，J=7.2Hz，2H，ArH），6.83（d，J=8.8Hz，2H，ArH），4.98（s，2H，CH2），3.82（s，2H，CH2），3.78（s，3H，OCH3）；13CNMR（100MHz，CDCl3）：δ=172.8，158.9，149.9，149.0，130.4（CH×2），129.1（CH×2），128.3，124.6，120.3（CH×2），113.5（CH×2），55.2，47.1，25.2；ESI-MS：m/z（％）=359（37），361（100，M++1），363（25），363（10）.

3c：白色固體；收率：93％，M.p.85.2℃～86.1℃；IR（KBr）：vmax=2946，1704，1640，1613，1512，1374，1318，1250，1173，1033，854，779，697cm-1；1H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ=7.31（d，J=8.0Hz，2H，ArH），7.23（t，J=7.6Hz，1H，ArH），6.95（d，J=7.6Hz，1H，ArH），6.89（d，J=8.0Hz，2H，ArH），6.69（d，J=9.2Hz，2H，ArH），4.86（s，2H，CH2），4.07（s，2H，CH2），3.73（s，3H，OCH3），2.29（s，3H，CH3）；13CNMR（100MHz，DMSO-d6）：δ=172.9，158.3，151.0，148.9，138.5，129.2（CH×2），129.0，128.2，125.0，120.8，117.0，113.5（CH×2），55.0，46.1，25.7，21.0；ESI-MS：m/z（％）=373（50），375（100，M++1），376（20），377（22）.

3d：白色固體；收率：85％，M.p.98.8℃～99.7℃；IR（KBr）：vmax=2947，1698，1626，1485，1377，1152，1094，833，698cm-1；1H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ=7.40（d，J=8.8Hz，2H，ArH），7.33（d，J=4.4Hz，4H，ArH），7.29～7.24（m，1H，ArH），6.90（d，J=8.4Hz，2H，ArH），4.94（s，2H，CH2），4.14（s，2H，CH2）；13CNMR（100MHz，DMSO-d6）：δ=173.0，152.4，147.7，136.0，129.1（CH×2），128.5，128.1（CH×2），127.4（CH×2），127.1，122.0（CH×2），46.7，26.1；ESI-MS：m/z（％）=363（37），365（100，M++1），367（29，M++3）.

3e：白色固體；收率：86％，M.p.160.9℃～162.2℃；IR（KBr）：vmax=2943，1705，1636，1511，1375，1248，1160，1029，832cm-1；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ=7.44（d，J=8.8Hz，2H，ArH），7.29（d，J=8.8Hz，2H，ArH），6.86（d，J=8.8Hz，2H，ArH），6.83（d，J=8.8Hz，2H，ArH），4.96（s，2H，CH2），3.84（s，2H，CH2），3.78（s，3H，OCH3）；13CNMR（100MHz，CDCl3）：δ=172.8，159.0，150.8，147.6，130.5（CH×2），130.0，129.3（CH×2），128.1，121.8（CH×2），113.6（CH×2），55.3.47.2，25.4；ESI-MS：m/z（％）=393（41），395（100，M++1），397（37，M++3）.

3f：黃色固體；收率：90％，M.p.105.0℃～105.6℃；IR（KBr）：vmax=2950，1705，1630，1505，1373，1241，1154，837，700cm-1；1HNMR（400MHz，DMSO-d6）：δ=7.33～7.23（m，5H，ArH），6.89（d，J=8.8Hz，2H，ArH），6.81（d，J=8.8Hz，2H，ArH），4.94（s，2H，CH2），4.09（s，2H，CH2），4.01～3.95（m，2H，CH2），1.31（t，J=6.8Hz，3H，CH3）；13CNMR（100MHz，DMSO-d6）：δ=173.0，155.4，150.8，141.8，136.2，128.1（CH×2），127.4（CH×2），127.1，121.2（CH×2），114.8（CH×2），63.1，46.7，25.7，14.7；ESI-MS：m/z（％）=373（45），375（100，M++1），376（20），377（30）.

3g：白色固體；收率：81％，M.p.118.5℃～119.7℃；IR（KBr）：vmax=2944，1703，1636，1375，1309，1176，1079，775，702，666cm-1；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ=7.79（d，J=8.0Hz，1H，ArH），7.62（d，J=8.0Hz，1H，ArH），7.57～7.53（m，3H，ArH），7.45（t，J=7.2Hz，1H，ArH），7.40～7.29（m，5H，ArH），6.97（d，J=7.2Hz，1H，ArH），5.19（s，2H，CH2），3.86（s，2H，CH2）；13CNMR（100MHz，CDCl3）：δ=173.0，150.2，145.5，136.0，134.1，128.7（CH×2），128.4（CH×2），127.7（CH×2），127.2，126.3，125.5（CH×2），124.9，123.2，114.0，48.0，25.2；ESI-MS：m/z（％）=377（57），379（65），381（100，M++1），382（24），383（25）.

3h：白色固體；收率：83％，M.p.157.2℃～158.0℃；IR（KBr）：vmax=2943，1702，1640，1515，1376，1299，1250，1150，1036，800，775，667cm-1；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ=7.81（d，J=8.4Hz，1H，ArH），7.65（dd，J1=8.8Hz，J2=11.2Hz，2H，ArH），7.52（d，J=8.4Hz，2H，ArH），7.47（t，J=7.2Hz，1H，ArH），7.41～7.33（m，2H，ArH），6.98（d，J=6.8Hz，1H，ArH），6.88（d，J=8.4Hz，2H，ArH），5.13（s，2H，CH2），3.85（s，2H，CH2），3.82（s，3H，OCH3）；13CNMR（100MHz，CDCl3）：δ=173.1，159.1，150.4，145.7，134.2，130.5（CH×2），128.3，127.7，127.2，126.3，125.5（CH×2），124.9，123.3，114.2，113.7（CH×2），55.3，47.5，25.3；ESI-MS：m/z（％）=409（40），411（100，M++1），412（25），413（20）.

3i：白色固體；收率：80％，M.p.68.8℃～70.1℃；IR（KBr）：vmax=2944，1704，1636，1560，1372，1150，1011，755，715，698cm-1；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ=7.44（d，J=6.4Hz，2H，ArH），7.32～7.23（m，3H，ArH），7.14（d，J=8.0Hz，1H，ArH），7.05（t，J=8.0Hz，1H，ArH），6.70（d，J=7.6Hz，1H，ArH），5.05（s，2H，CH2），3.87（s，2H，CH2），2.04（s，3H，CH3）；13C NMR（100MHz，CDCl3）：δ=172.7，150.4，148.9，135.7，135.1，128.5（CH×2），128.2（CH×3），127.6，126.8，125.4，117.5，61.3，47.7，25.4；ESI-MS：m/z（％）=377（32），379（100，M++1），381（30，M++3）.

3j：白色固體；收率：82％，M.p.129.5℃～130.2℃；IR（KBr）：vmax=2946，1706，1640，1515，1372，1296，1252，1151，1032，819，784cm-1；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ=7.43（d，J=8.8Hz，2H，ArH），7.15（d，J=8.0Hz，1H，ArH），7.06（t，J=8.0Hz，1H，ArH），6.83（d，J=8.8Hz，2H，ArH），6.71（d，J=7.6Hz，1H，ArH），4.99（s，2H，CH2），3.86（s，2H，CH2），3.79（s，3H，OCH3），2.10（s，3H，CH3）；13CNMR（100MHz，CDCl3）：δ=172.8，159.0，150.6，149.0，135.1，130.2（CH×2），128.1，128.0，126.8，125.4，117.6，113.6（CH×2），55.2，47.2，25.5，14.8；ESI-MS：m/z（％）=405（45），407（100，M--1），409（41，M-+2）.

2 結果與討論

在研究2-亞胺基-1，3-硒唑-4-酮的合成路線時，以苯基異硒氰酸酯為原料，與芐胺在室溫下反應生成中間體硒脲，然后與氯乙酰氯反應生成目標化合物，首先考察乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃（THF）、乙腈、二氯甲烷、氯仿等溶劑以及反應溫度、反應時間對反應收率的影響，其結果如表1所示。

表1 反應條件優化

如表1所示，以3a制備為例，當采用乙酸乙酯、甲醇、乙醇為溶劑時，25℃條件下，只有非常少的目標產物生成；當采用丙酮、THF為溶劑時，反應過程中觀測到脫硒現象，可能是由于中間體硒脲在這些溶劑中不穩定；當采用鹵代溶劑如氯仿、二氯甲烷為溶劑時，反應結果比較理想，但是在室溫下反應時，氯仿需要更長時間（20h），收率只有70％，即使回流反應15h，收率也只達73％。二氯甲烷為最優溶劑，25℃反應收率已達85％，升高反應溫度，在回流條件下反應15h收率沒有明顯的改變；同時延長反應時間對反應收率的影響也不大。所以最佳反應溫度為25℃，最佳反應時間為15h。

在最優溶劑確定后，對縛酸劑也進行了篩選，選取碳酸鈉、碳酸氫鈉（鉀）、乙酸鈉、三乙胺、二異丙基乙基胺（DIPEA）和哌啶等堿為候選敷酸劑，實驗結果見表2。

表2 縛酸劑的選擇

如表2所示，最優敷酸劑為三乙胺。采用碳酸鈉和碳酸氫鈉（鉀）等無機堿為敷酸劑，反應結果不理想，收率都低于10％；采用弱堿醋酸鈉為縛酸劑，反應收率有所提高；采用哌啶作為敷酸劑時，出現脫硒現象；采用DIPEA時，收率有明顯提高，但和三乙胺相比，仍然有差距。

通過對2-亞胺基-1，3-硒唑-4-酮化合物的合成反應中反應溶劑、反應溫度、時間及縛酸劑做了系統研究后，本文提出了該反應的可能歷程（Scheme 2）。

Scheme 2

反應在25℃下進行，首先異硒氰酸酯與1當量芐胺反應生成硒脲中間體，不經分離純化，硒脲在堿性條件下，與烷基相連的N原子首先進行氯乙酰氯的羰基碳原子，脫去一分子氯化氫生成中間體4，中間體4在堿性條件下經環化反應再脫去一分子氯化氫最終得到化合物3。由反應歷程可得出2-亞胺基-1，3-硒唑-4-酮的生成至少需要2當量的堿來中和所生成的酸。

3 結論

本文報導了異硒氰酸酯、芐胺和氯乙酸乙酯的一鍋法反應，合成了一系列新型2-亞胺基-1，3-硒唑-4-酮化合物，該方法具有反應條件溫和，操作簡便，收率高，都在80％以上，以及對環境友好等優點，所合成的化合物為篩選具有生物活性的有機硒雜環化合物提供了更多新的候選物，有較好的應用前景。

參與文獻：

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