Vinamidinium鹽的合成新工藝及其在固相反應(yīng)中的應(yīng)用

汪 霞 高潔婷 翁意意

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310014）

Vinamidinium鹽（1，5-二氮雜戊二烯鹽）作為重要的三碳骨架構(gòu)建體，已被廣泛的應(yīng)用于芳環(huán)以及各類含氮雜環(huán)化合物（如吡咯、吡唑、嘧啶、吡啶）的合成中［1-5］。Vinamidinium鹽一端供電子的氨基和另一端吸電子的銨基對(duì)雙鍵形成了"推-拉"作用，使其更易發(fā)生取代反應(yīng)而非加成反應(yīng)［6］。它獨(dú)特的化學(xué)特性，引起了人們廣泛的興趣。

現(xiàn)有Vinamidinium鹽的制備方法中，主要有以下幾種：酰基脲［7］或取代乙酸化合物［8］與Vilsmeier試劑（POCl3/DMF）反應(yīng)；a，b-不飽和醛與仲胺反應(yīng)［9］。取代乙酸化合物與Vilsmeiers試劑反應(yīng)制備Vinamidinium鹽應(yīng)用最廣泛，但是該反應(yīng)使用了POCl3，會(huì)對(duì)環(huán)境造成污染，本課題組長(zhǎng)期致力于BTC（雙-（三氯甲基）-碳酸酯）在綠色化學(xué)中的應(yīng)用。本文在上述基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)，以BTC替代POCl3合成Vinamidinium鹽。

在Vinamidinium鹽的制備過程中，首先得到了陰離子為氯離子的化合物2，但此類化合物易吸水分解，不易保存。本文采用高氯酸根與氯離子進(jìn)行交換，得到了穩(wěn)定的易于保存的化合物3（Scheme 1），其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS表征。

根據(jù)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)Vinamidinium鹽易與胍、咪等含氮類化合物反應(yīng)［4］，為了進(jìn)一步拓展Vinamidinium鹽的應(yīng)用，本文選取了具有雙親核官能團(tuán)的化合物4與其進(jìn)行反應(yīng)。最初以DMF為溶劑，堿催化的條件下，Vinamidinium鹽與化合物4反應(yīng)，但經(jīng)TLC跟蹤，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)雜質(zhì)較多，時(shí)間長(zhǎng)，收率低，分析原因可能在于化合物4的位阻較大，不利于反應(yīng)進(jìn)行。所以，本文嘗試使用其他反應(yīng)方法，以期提高該反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率。近幾年本課題組在不斷探索機(jī)械力促進(jìn)的固相反應(yīng)［10］，并取得了一定的成果，同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)，高速球磨條件下的固相反應(yīng)促進(jìn)了Vinamidinium鹽與化合物4的反應(yīng)，相比傳統(tǒng)的液相反應(yīng)，我們?nèi)〉昧烁玫慕Y(jié)果，收率達(dá)到40％～68％，制備合成了新的吡啶并［1，2-a］嘧啶衍生物5a～5e（Scheme 1），其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS表征。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器和試劑

Varian NMR-400MHz型核磁共振儀（CDCl3為溶劑TMS作內(nèi)標(biāo)）、France DSQ FUBBGAN質(zhì)譜儀、LMM400振動(dòng)式球磨機(jī)（德國萊馳公司），所用試劑除化合物4根據(jù)文獻(xiàn)［11］制備，其它均為市售分析純。

1.2 合成部分

1.2.1 化合物3的合成

100mL三口圓底燒瓶中加入DMF 20mL，攪拌，在-5℃～0℃之間，緩慢加入BTC 8.9g（0.03mol），此過程約1.5h，在室溫下（25℃）下活化0.5h，加入對(duì)甲氧基苯乙酸（1a）4.98g（0.03mol），緩慢升溫至80℃，反應(yīng)3h（TLC跟蹤），冷卻，在10℃以下緩慢滴入30％的高氯酸鈉（3.68g，0.03mol）水溶液8.6mL，逐漸有固體析出，0.5h滴加完畢，過濾，粗品用無水乙醇重結(jié)晶，得到黃色固體8.28g，收率83％。其他化合物（3b～3f）均用類似方法合成。

1.2.2 結(jié)構(gòu)表征

3a收率：83％；mp：132.3℃～134.6℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：7.77（s，2H），7.15（d，J=8Hz，2H），6.91（d，J=8Hz，2H），3.83（s，3H），3.33（s，6H），2.52（s，6H）；ESI-MS（m/z）：233［M-ClO4-］+.

3b收率：79％；mp：161.2℃～163.4℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：7.77（s，2H），7.18（d，J=8Hz，2H），7.12（d，J=8Hz，2H），3.33（s，6H），2.49（s，6H），2.38（s，3H）；ESI-MS（m/z）：217［M-ClO4-］+.

3c收率：70％；mp：243.5℃～245.3℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：7.81（s，2H），7.38（d，J=8Hz，2H），7.25（d，J=8Hz，2H），3.35（s，6H），2.51（s，6H）；ESIMS（m/z）：237［M-ClO4-］+.

3d收率：88％；mp：199.3℃～200.5℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：7.85（s，2H），7.40～7.38（m，3H），7.27～7.24（m，2H），3.34（s，6H），2.46（s，6H）；ESIMS（m/z）：203［M-ClO4-］+.

3e收率：78％；mp：230.3℃～232.0℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：8.1（s，2H），7.90（t，J=8Hz，2H），7.78（d，J=8Hz，1H），7.64～7.54（m，2H），7.49（t，J=8Hz，1H），7.41（d，J=8Hz，1H），3.34（s，6H），2.21（s，6H）；ESI-MS（m/z）：253［M-ClO4-］+.

1.2.3 化合物5的合成（以5a為例）

在50mL的球磨罐中，加入化合物40.38g（0.001mol）、化合物3a0.40g（0.0012mol）、甲醇鈉0.108g（0.002mol）、兩顆直徑12mm的不銹鋼球，將球磨罐放置在LMM400振動(dòng)式球磨機(jī)上，頻率為30Hz，經(jīng)球磨機(jī)碾磨0.5h，取下球磨罐，用二氯甲烷50mL將反應(yīng)物溶解，水洗（20mL×2），加入無水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸，經(jīng)柱層析分離（石油醚：乙酸乙酯=3：1），得到紅色固體，收率68％。

其他化合物（5a～5e）均用類似方法合成。

1.2.4 結(jié)構(gòu)表征

5a收率：68％；1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：8.09（s，1H），7.94（s，1H），7.43～7.34（m，5H），7.29～7.27（m，2H），7.07～7.02（m，1H），6.98（d，J=8Hz，2H），6.88（d，J=8Hz，2H），5.76（3，1H），3.81（s，3H）；ESIMS（m/z）：525［M+H］+.

5b收率：52％；1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：8.10（s，1H），7.97（s，1H），7.41～7.34（m，5H），7.30～7.27（m，2H），7.17（d，J=8Hz，2H），7.07～7.02（m，1H），6.95（d，J=8Hz，2H），5.76（s，1H），2.36（s，3H）；ESIMS（m/z）：507［M-H］-.

5c收率40％；1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：8.06（s，1H），7.97（s，1H），7.44～7.28（m，9H），7.08～7.03（m，1H），），6.98（d，J=8Hz，2H），5.75（s，1H）；ESIMS（m/z）：529［M+H］+.

5d收率59％；1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ：8.41（s，1H），8.19（s，1H），7.63～7.29（m，13H），5.84（s，1H）；ESI-MS（m/z）：495［M+H］+.

5e收率51％；1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ：8.14（s，1H），8.09（s，1H），7.95（t，J=8Hz，1H），7.69～7.40（m，12H），7.29（d，J=8Hz，1H），7.10（d，J=8Hz，1H），5.88（s，1H）；ESI-MS（m/z）：543［M-H］-.

2 結(jié)果與討論

2.1 vinamidinium鹽的合成

在以BTC參與合成vinamidinium鹽的反應(yīng)中，主要考察了Vilsmeier試劑的用量、反應(yīng)溫度和高氯酸鈉水溶液的濃度對(duì)反應(yīng)收率的影響。對(duì)Vilsmeier試劑用量的研究，其結(jié)果如表1所示。

表1 Vilsmeier試劑用量對(duì)3a收率的影響Table 1 Effect of Vilsmeier reagent amount on yield of 3 a

從表1中可看出，當(dāng)化合物1a與Vilsmeier試劑的摩爾比為1：2時(shí)，收率較低；當(dāng)其摩爾比為1：3時(shí)也就是Vilsmeier試劑過量50％時(shí)，收率顯著提高，但再增加Vilsmeier試劑，對(duì)收率沒有太大影響。

在優(yōu)化了Vilsmeier試劑用量的基礎(chǔ)上，又考察了反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響，結(jié)果如表2。

表2 反應(yīng)溫度對(duì)3a收率的影響Table 2 Effect of temperature on yield of 3a

從表2中可以看出，溫度為80℃時(shí)，收率最高；60℃時(shí)，反應(yīng)溫度太低，化合物3a未能完全反應(yīng)；但溫度上升至110℃時(shí)，TLC跟蹤，發(fā)現(xiàn)生成大量副產(chǎn)物。

2.2 化合物5的合成

Vinamidinium鹽與化合物4的固相反應(yīng)與其在DMF溶液中反應(yīng)的結(jié)果比較見表3。可知機(jī)械力促進(jìn)的固相反應(yīng)其優(yōu)點(diǎn)在于反應(yīng)時(shí)間短，收率高，且無需溶劑。在機(jī)械力的作用下，分子間能夠充分接觸，促進(jìn)了化合物4與Vinamidinium鹽的反應(yīng)。

表3 5a的固相反應(yīng)與常規(guī)法的比較Table 3 Comparison of solid-phase reaction and convertional heating for synthesis of 5a

同時(shí)，本文也考察了不同的堿對(duì)反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表4。

表4 堿對(duì)5a收率的影響Table 4 Effect of base on yield of 5a

表4表明當(dāng)以CH3ONa為催化劑時(shí)反應(yīng)收率最高，NaH為催化劑時(shí)，堿性太強(qiáng)，生成的副產(chǎn)物較多，而t-BuOK催化時(shí)，經(jīng)TLC跟蹤，生成副產(chǎn)物的同時(shí)，化合物4未能很好轉(zhuǎn)化。

3 結(jié)論

本文論述了BTC參與制備Vinamidinium鹽的合成方法，該方法操作簡(jiǎn)便，對(duì)環(huán)境友好，避免了磷污染。同時(shí)，摒棄了傳統(tǒng)的合成方法，開創(chuàng)性的運(yùn)用了機(jī)械力促進(jìn)的固相反應(yīng)方法，初步探索了Vinamidinium鹽與化合物4的反應(yīng)，制備合成了新的吡啶并［1，2-a］嘧啶化合物。

［1］Hiroki Y，Yasumasa O，Takashi I，et al.Reaction of b-fluorovinamidinium salt with grignard reagents.Facile and efficient route to（Z）-a-fluoro-a，b-unsaturated aldehydes［J］.Tetrahedron Lett.，1998，39：6943-6946.

［2］Ian W D，Jean F M，Jeffery T K，et al.Demonstrating the synergy of synthetic，mechanistic，and computational studies in a regioselective aniline synthesis［J］.J.Org.Chem.，2004，69：1298-1308.

［3］John T G，Steve W R，Ajit S S，et al.The Preparation and some reactions of 2-（arylsulfonyl）-vinamidinium salts［J］.J.Org.Chem.，1991，56：976-980.

［4］Hiroki Y，Tadashi T，Kenji M，et al.Preparation of novel b-trifluoromethyl Vinamidinium salt and its synthetic application to trifluoromethylated heterocycles［J］.Tetrahedron Lett.，1996，37：1829-1832.

［5］Jean F M，F(xiàn)elix A M，Jimmy W，et al.A general preparation of pyridines and pyridones via the annulation of ketones and esters［J］.J.Org.Chem.，2001，66：4194-4199.

［6］Koichiro K，Mitsuyoshi K，Takashi I，et al.Synthesis of polyfluoroalkoxylated pyrimidines and pyrazoles by using novel b-polyfluoroalkoxy vinami-dinium salts［J］.J.Fluorine Chem.，1998，90：29-38.

［7］Srinivasan S，Paramasivan T P.Synthetic utility of vilsmeier reagents：Formation of vinamidinium salts from acyl ureas［J］.Tetrahedron Lett.，1997，38：6263-6266.

［8］Ian W D，Jean F M，Jimmy W，et al.An efficient preparation of Vinamidinium hexafluorophosphate salts［J］.J.Org.Chem.，2000，65：4571-4574.

［9］Jean C W，Tuan M N，Michel B，et al.Reaction of aldimine anions with Vinamidinium chloride：Three-component access to 3-alkylpyridines and 3-alkylpyridinium salts and access to 2-alkyl glutaconaldehyde derivatives［J］.J.Org.Chem.，2008，73：1169-1172.

［10］Su W K，Yu J B，Li Z H，et al.Solvent-free crossdehydrogenative coupling reactions under high speed Ballmilling conditions applied to the synthesis of functionalized tetrahydroisoquinolines［J］.J.Org.Chem.，2011，76：9144-9150.

［11］Nikolai M E，Artem S K，Andrey A Y，et al.Onestep synthesis of heterocyclic privileged medicinal scaffolds by a multicomponent reaction of malononitrile with aldehydes and thiols［J］.J.Org.Chem.，2007，72：3443-3453.