鹽酸氯美噻唑的合成工藝改進(jìn)

樓云梯

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310014）

鹽酸氯美噻唑，化學(xué)名為5-（2-氯乙基）-4-甲基噻唑鹽酸鹽，是由瑞典Astra公司研發(fā)的鎮(zhèn)靜催眠類藥物，現(xiàn)已在多國上市，臨床用于治療老年性失眠及震顫性譫妄［1］。近來有研究表明，它可能是一種具有抗炎作用的神經(jīng)保護(hù)藥［2］；同時由于能增強(qiáng)溶栓療效，也可能在缺血性卒中的治療中發(fā)揮作用［3］。

4-甲基-5-（β-羥乙基）噻唑是合成鹽酸氯美噻唑的重要中間體，目前的化學(xué)制備方法主要有：（1）用3-乙酰基丙醇和硫代甲酰胺為原料制得［4］，但此方法收率不高；（2）以γ-氯-γ-乙酰基-乙酸丙酯與硫代甲酰胺反應(yīng)，反應(yīng)完成后加堿水解得目的物，收率僅為30％［5］；（3）以2，3-二氯-2-甲基-四氫呋喃或者相對應(yīng)的雙溴化合物與硫代甲酰胺反應(yīng)進(jìn)行合成［6］，此方法雖然提高了收率，但原料本身價格較高，增加了成本；（4）以α-乙酰基-γ-丁內(nèi)酯為原料，通過氯化、環(huán)合、重氮化等反應(yīng)得到4-甲基-5-（β-羥乙基）噻唑［7］，此方法解決了硫代甲酰胺對環(huán)境的污染問題，但收率低，不超過40％。本研究對文獻(xiàn)方法進(jìn)行了改進(jìn)，簡化了操作步驟，提高了收率。以I為原料用雙氧水和溴化氫替代傳統(tǒng)的鹵化試劑磺酰氯，以水為溶劑，一鍋法合成3-溴-3-乙酰基丙醇，3-溴-3-乙酰基丙醇與硫脲的環(huán)合反應(yīng)在水溶劑中進(jìn)行，最后兩步采用現(xiàn)有的工藝［7-8］。整個過程所用原料廉價，反應(yīng)相對高效、綠色（如圖1）。

（圖1）

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)試劑及儀器

所用試劑均為分析純，薄層層析用GF25460型硅膠（青島海洋化工廠）。

熔點(diǎn)用德國Büchi B-540熔點(diǎn)儀測定，溫度計未校正。1H NMR Bruker AdvanceⅢ500MHz核磁共振儀。

1.2 合成部分

1.2.1 3-溴-3-乙酰基丙醇（Ⅲ）的合成

三頸燒瓶中加入α-乙酰基-γ-丁內(nèi)酯（12.8g，100mmol）及含量為40％的溴化氫水溶液（20.2g，100mmol），攪拌并升溫至60℃，緩慢滴加入含量為30％的H2O2水溶液（12.5g，110mmol），滴加完畢后繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h。加入5mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25％的稀硫酸，加熱至100℃攪拌反應(yīng)5h。反應(yīng)液靜置，分出水層，得淡黃色液體14.5g，收率80％，不用進(jìn)一步純化，直接用于下步反應(yīng)。

1.2.2 2-氨基-4-甲基-5-（β-羥乙基）噻唑（Ⅳ）的合成

三頸燒瓶中加入Ⅲ（18.1g，100mmol），硫脲（7.6g，100mmol），三水合醋酸鈉（13.6g，100mmol）及50mL水。加熱至100℃，攪拌反應(yīng)2h。反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，用乙醚重結(jié)晶，得固體12.5g，收率79％。mp 90℃～91℃（文獻(xiàn)：90℃～91℃）。

1H NMR（500MHz，CDCl3）δ7.24（s，2H），4.60（s，1H），3.66（t，J=7Hz，2H），2.81（t，J=7Hz，2H），2.43（s，3H）.

1.2.3 4-甲基-5-（β-羥乙基）噻唑（V）的合成

三頸燒瓶中加入25mL水和20mL濃硫酸，配成的水溶液，再加入Ⅳ（15.8g，100mmol）。冷卻到-14℃～-12℃。在45min內(nèi)于-12℃滴入溶于20mL水中的亞硝酸鈉溶液（6.9g，100mmol）。加料畢，在此溫度下繼續(xù)攪拌15min，然后再滴加冷卻到-7℃～-5℃的50mL含10.6g次亞磷酸鈉的水溶液。反應(yīng)物在-5℃下繼續(xù)攪拌180～200min。用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為42％的NaOH溶液調(diào)pH值為9.0～10.0。用二氯甲烷萃取，常壓蒸餾出去二氯甲烷，再減壓蒸餾收集120℃～122℃的餾分10.5g，收率為75％。

1H NMR（500MHz，DMSO-d6）δ7.35（s，1H），4.83（t，J=5Hz，1H），3.57（q，J=6Hz，2H），2.88（t，J=6Hz，2H），2.57（s，3H）.

1.2.4 鹽酸氯美噻唑（VI）合成

三頸燒瓶中加入V（14.3g，100mmol）及THF 100mL，于0℃下滴加亞硫酰氯（33mL，450mmol），于0.5h內(nèi)滴完，0℃下繼續(xù)攪拌30min，升至室溫，繼續(xù)攪拌30min，再升溫至80℃，在80℃下攪拌30min后減壓濃縮。殘留物真空干燥18h，得無色液體16.6g，收率84％。

1H NMR（500MHz，DMSO-d6）δ8.86（s，1H，CH），3.80（t.J=7Hz，2H，CH2），3.23（t，J=7Hz，2H，CH2），2.33（s，3H，CH3）.

2 結(jié)果與討論

2.1 3-溴-3-乙酰基丙醇（III）的合成

1997年，有人提出以HBr［9］作為溴源，與傳統(tǒng)的液溴、NBS或更加昂貴的HBC作溴源相比，原子利用率高，更加綠色環(huán)保。后來，有人用HBr-H2O2體系實(shí)現(xiàn)了對丙酮的溴化［10］，我們將該體系應(yīng)用到3-溴-3-乙酰基丙醇的合成當(dāng)中，并對反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，詳見表1（設(shè)定反應(yīng)時間為2h，產(chǎn)物α-乙酰基-α-溴代-γ-丁內(nèi)酯經(jīng)柱層析純化）

表1 投料比和溫度對收率的影響Table 1 Effect of themolar ratio of I：HBr：H2O2and temperature on the yields of product

2.2 2-氨基-4-甲基-5-（β-羥乙基）噻唑（Ⅳ）的合成

2.2.1 縛酸劑種類的篩選

我們對縛酸劑種類進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)沒有添加任何縛酸劑條件下反應(yīng)能夠緩慢的進(jìn)行。用堿作為縛酸劑能有效的促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，提高反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率。設(shè)定投料比3-溴-3-乙酰基丙醇：硫脲：縛酸劑=1：1：1，反應(yīng)時間為4h，反應(yīng)溫度為100℃，對不同的堿進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)醋酸鈉的效果最佳。詳見表2。

表2 縛酸劑對收率的影響Table 2 Effect of the bind acid agent on the yields of product

2.2.2 縛酸劑的量對收率的影響

設(shè)定投料比3-溴-3-乙酰基丙醇：硫脲=1：1，反應(yīng)時間為4h，反應(yīng)溫度為100℃，考查了縛酸劑的量對反應(yīng)的影響。詳見表3。

表3 縛酸劑的量對反應(yīng)的影響Table 3 Effect ofmolar ratio of the bind acid agent on the yields of product

2.2.3 反應(yīng)溫度對收率的影響

我們設(shè)定投料比3-溴-3-乙酰基丙醇：硫脲：醋酸鈉=1：1：1，考查了溫度對反應(yīng)的影響，見表4。

表4 溫度對反應(yīng)收率的影響Table 4 Effect of temperature on the yields of product

從表4中我們可以發(fā)現(xiàn)反應(yīng)溫度較低的情況下，反應(yīng)時間延長，收率也較低。而反應(yīng)溫度過高，雖然反應(yīng)時間變短，但收率降低，溫度過高使副產(chǎn)物增加。反應(yīng)溫度為100℃時，收率較高。

3 結(jié)論

我們用α-乙酰基-γ-丁內(nèi)酯為原料，“一鍋法”合成3-溴-3-乙酰基丙醇，并對其投料比和反應(yīng)溫度進(jìn)行了考查，在3-溴-3-乙酰基丙醇、HBr和30％過氧化氫的摩爾比為1：1：1.1，反應(yīng)溫度為60℃的條件下，收率較高。3-溴-3-乙酰基丙醇不用進(jìn)一步純化，與硫脲進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)得到2-氨基-4-甲基-5-（β-羥乙基）噻唑，對其縛酸劑的種類和縛酸劑的投料量進(jìn)行了考查，在醋酸鈉和3-溴代-3-乙酰基丙醇的摩爾比為1：1，反應(yīng)溫度為100℃的條件下，收率較高。四步總收率達(dá)39.8％，其中4-甲基-5-（β-羥乙基）噻唑的收率為47.4％（以α-乙酰基-γ-丁內(nèi)酯為原料計算）。本研究對文獻(xiàn)方法進(jìn)行了改進(jìn)，提高了收率，用雙氧水和溴化氫替代傳統(tǒng)的鹵化試劑磺酰氯等，以水為溶劑，“一鍋法”合成3-溴-3-乙酰基丙醇，3-溴-3-乙酰基丙醇與硫脲的環(huán)合也在水中進(jìn)行。整個過程所用原料廉價，反應(yīng)相對高效、綠色。有效地減少了傳統(tǒng)合成路線中有機(jī)溶劑和對環(huán)境危害較大的試劑的使用。

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