氯吡格雷對阿司匹林低生化反應患者血小板生化指標的影響

鄭高暑，陳達開

（溫州醫學院附屬第一醫院 心內科，浙江 溫州 325000）

氯吡格雷對阿司匹林低生化反應患者血小板生化指標的影響

鄭高暑，陳達開

（溫州醫學院附屬第一醫院 心內科，浙江 溫州 325000）

目的：初步探討氯吡格雷對阿司匹林低生化反應（ALR）患者血小板生化指標的影響及其干預作用。方法：120例高血壓病患者服用阿司匹林100 mg/d≥1周后，入選41例ALR患者，隨機分為2組：對照組20例和氯吡格雷組21例。分別用花生四烯酸（AA）、二磷酸腺苷（ADP）作誘導劑檢測血小板聚集率（PAG），并測定血漿血栓素B2（TXB2）和6-酮前列腺素F1α（6-K-PGF1α）濃度。二組均繼續口服腸溶阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷組同時加用氯吡格雷（75 mg/d）。5 d后復查上述生化指標。結果：對照組兩次檢測血漿TXB2和6-K-PGF1α濃度、AA和ADP誘導的PAG差異無統計學意義（P＞0.05）。氯吡格雷組加用氯吡格雷后，血漿TXB2和6-K-PGF1α濃度、AA和ADP誘導的PAG顯著降低（P＜0.01），血漿TXB2和6-KPGF1α濃度、ADP誘導的PAG顯著低于對照組（P＜0.05）。結論：氯吡格雷能降低ALR患者ADP誘導的PAG、血漿TXB2和6-K-PGF1α濃度。

高血壓；阿司匹林低生化反應；血小板聚集率；血栓素B；6-酮前列腺素F1α

阿司匹林作為抗血小板聚集藥被廣泛地應用于心腦血管疾病的預防。部分服用治療劑量甚至大劑量阿司匹林的患者仍然發生了血栓性事件，此現象被稱為阿司匹林抵抗（AR）[1]。氯吡格雷和阿司匹林聯合用藥可以協同發揮抗血小板作用[2]。筆者就氯吡格雷對阿司匹林低生化反應（ALR）患者血小板生化指標的影響及干預作用進行研究，為臨床ALR患者的治療提供理論依據。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2006年9月-2010年5月期間在我院門診就診和住院治療的高血壓病患者共120例，男89例，女31例，年齡44～83歲，平均（71±9）歲。口服拜阿司匹林0.1/d≥7 d后，入選ALR患者41例。采用信封法隨機分為對照組和氯吡格雷組：對照組20例，男15例，女5例，年齡49～83歲，平均（72±10）歲；氯吡格雷組21例，男15例，女6例，年齡47～81歲，平均（69±11）歲；兩組患者的性別、年齡、合并癥差異均無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 納入標準①原發性高血壓診斷標準[3]：非同日2次用袖帶水銀柱血壓計測量休息時上肢血壓收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg，同時排除繼發性高血壓。②ALR判定標準[4]：用10μmol/L二磷酸腺苷（ADP）作誘導劑，其血小板平均聚集率（PAG）≥70%，同時用0.5 mmol/L花生四烯酸（AA）作誘導劑，其PAG≥20%者屬于AR；符合其中一項為ALR；兩項均不符合者為阿司匹林敏感（AS）。

1.3 排除標準 ①急、慢性感染；②急性心肌梗死，急性左心衰，心源性休克；③2個月內有腦血管意外史；④肝、腎、呼吸功能不全；⑤創傷或手術后1個月內；⑥各種血液病及出血性疾病；⑦消化性潰瘍和其他消化道疾病；⑧2周內服用過氯吡格雷、噻氯匹定、非甾體抗炎藥、華法林或使用肝素。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組：該組患者繼續每天早飯半小時后口服腸溶阿司匹林（拜阿司匹林，德國拜耳公司），100 mg/次，1次/d，治療5 d。

1.4.2 氯吡格雷組：該組患者除每天亦繼續口服阿司匹林100 mg，1次/d外，同時加用氯吡格雷片（波立維，杭州賽諾菲圣德堡民生制藥有限公司生產，每片75 mg），75 mg/次，1次/d，治療5 d。

1.5 測定方法

1.5.1 儀器、試劑和檢測方法：PACKS-4型血小板聚集儀與血小板聚集誘導劑（AA、ADP）由美國Helena實驗室生產， 采用光比濁法進行不同誘導劑的血小板聚集試驗測定，AA、ADP的終濃度分別為0.5 mmol/L和10μmol/L。6-酮前列腺素F1α（6-K-PGF1α）和血栓素B（2TXB2）試劑盒由上海西唐生物科技有限公司提供。采用放射免疫分析法測定血漿6-K-PGF1α和TXB2濃度。

1.5.2 方法：①所有入選患者連服拜阿司匹林6 d后，第7天起空腹服藥后2～3 h內，取靜脈血。分別測定并記錄AA、ADP誘導的PAG及血漿6-K-PGF1α和TXB2濃度；②氯吡格雷組及對照組治療5 d后重復測定上述指標。

1.6 統計學處理方法 采用SPSS11.5軟件進行統計處理。計量資料采用±s表示，兩組間均數比較采用t檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

對照組兩次檢測血漿TXB2和6-K-PGF1α濃度、TXB2/6-K-PGF1α、AA和ADP誘導的PAG差異無統計學意義（P＞0.05）。氯吡格雷組加用氯吡格雷后，血漿TXB2和6-K-PGF1α濃度、AA和ADP誘導的PAG第二次檢測結果顯著低于第一次檢測結果（P＜0.01），而TXB2/6-K-PGF1α的二次檢測結果差異無統計學意義（P＞0.05）。氯吡格雷組血漿TXB2和6-K-PGF1α濃度、ADP誘導的PAG顯著低于對照組（P＜0.05），AA誘導的PAG低于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表12 組患者TXB2、6-K-PGF1α、PAG的比較

3 討論

阿司匹林主要通過不可逆地乙酰化抑制血小板環氧化酶1（COX-1），阻斷血小板將AA轉化為血栓烷素A2（TXA2），從而抑制血小板的活化、聚集[2]。目前阿司匹林抵抗機制尚未明確，基于各種實驗室檢查方法的不同而有不同定義。其原因可能為：①血小板通過其他途徑激活，阿司匹林不能阻斷；②部分患者需要使用比常規劑量更大的劑量才能獲得最好的抗栓效果；③部分使用阿司匹林常規劑量的患者仍能生成TXA[5]。2

人體內前列腺素的前體主要為AA，在血小板與血管內皮微粒體合成酶的作用下，生成有強烈促血小板聚集和收縮血管作用的TXA2，TXA2不穩定，快速降解為無活性的TXB2。前列環素（PGI2）主要是由血管內皮細胞合成并釋放的，具有強烈的抗血小板聚集和血管擴張作用，6-K-PGF1α是其代謝產物。TXA2和PGI2代謝快，難以測定，而6-K-PGF1α和TXB2性質較穩定。所以通常采用測定血清TXB2與6-K-PGF1α的水平來間接反映TXA2和PGI2水平[6]。6-KPGF1α和TXB2濃度升高提示發生血栓性疾病的危險性升高[6]。

單純增加阿司匹林的劑量不能完全改善ALR。一項大規模薈萃分析顯示長期口服阿司匹林75～150 mg/d的療效與大劑量服用阿司匹林的療效等同。然而也有試驗結果顯示，對于不同個體來說，增加劑量也可以改善低ALR[2]。

有研究證實，在應用阿司匹林基礎上加用氯吡格雷能減少急性冠脈綜合征患者早期和長期嚴重心血管事件的發生率[5]。通過氯吡格雷抑制ADP誘導的血小板聚集，是阿司匹林抵抗患者的一種有效方法[5]。氯吡格雷可以與ADP受體P2RY12結合，從而阻止ADP與其受體結合，阻斷血小板活化的起始環節，與阿司匹林合用能從二條途徑阻斷血小板活化聚集，一定程度上克服了AR帶來的不利影響[7-8]。

本研究中ALR患者加用氯吡格雷使血漿TXB2和6-K-PGF1α濃度、ADP誘導的PAG顯著降低，提示氯吡格雷能明顯加強抗血小板療效，可用于預防、治療ALR。氯吡格雷組TXB2/6-K-PGF1α檢測結果與對照組相比差異無統計學意義。正常生理狀態下，TXA2和PGI2的產生和分解處于動態平衡，從而維持血小板的正常功能和血液循環的通暢[9]。ALR患者血漿6-K-PGF1α升高的原因尚不明確，其機制可能是由于血小板被活化，TXA2合成增多，血管內皮細胞代償性地合成并釋放PGI2增多。PGI2增多使TXA2和PGI2達到新的平衡，故TXB2/6-K-PGF1α無明顯變化[6]。本研究中，ALR患者加用氯吡格雷使血小板活性降低，TXA2合成減少，可能導致血管內皮細胞合成并釋放PGI2亦減少，PGI2減少使TXA2和PGI2又達到新的平衡， 結果TXB2/6-K-PGF1α無明顯變化。AA誘導的PAG低于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05），這可能與氯吡格雷主要作用于ADP受體有關，同時亦可能跟例數少有關。

綜上所述，氯吡格雷能降低ALR患者ADP誘導的PAG、血漿TXB2和6-K-PGF1α濃度，是阿司匹林抵抗患者的一種有效治療方法。

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Effect of clopidogrel on platelet biochemical indexes in patients with low aspirin biochemical responsiveness

ZHENG Gaoshu， CHEN Dakai.
Department of Cardiovascular Medicine，the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College，Wenzhou，325000

Objective:To probe the effect of clopidogrel on platelet biochemical indexes in patients with aspirin low biochemical responsiveness and its interventional mechanism.Methods:One hundred and twenty patients of essential hypertension took aspirin 100 mg/d more than 1 week. Then， 41 cases of aspirin low biochemical responsiveness(ALR)were selected and randomly divided into clopidogrel group(n=21)and control one(n=20)two groups. Platelet aggregation rate(PAG)indueed with arachidonic acid(AA)and adenosine diphosphate(ADP)respectively as inducer，concentration of TXB2and 6-K-PGF1αwere detected. Both group continued to take aspirin 100 mg/d，but clopidogrel 75 mg/d was given to patients in the clopidogrel group(21 cases）. These indexes were detected again 5 days later.Results:In the control group，no change of the above biochemical indexes was observed(P>0.05). In clopidogrel group， all the above indexes were reduced significantly after adding clopidogrel(P<0.01).Except AA，the above indexes in clopidogrel group after adding clopidogrel were lower than those in control group respectively(P<0.05).Conclusion:Clopidogrel reduces ADP-induced PAG，concentration of plasma TXB2 and 6-K-PGF1αin the ALR patients.

hypertention；low aspirin biochemical responsiveness；platelet aggregation；TXB2；6-K-PGF1α

R544.1

A

1000-2138（2012）06-0534-03

2012-08-06

溫州市科技局科研基金資助項目（Y20100048）。

鄭高暑（1983-），男，住院醫師，醫學碩士。

陳達開，主任醫師，Email：zjcdk006@sina.com。

胡苗苗）

·論 著·