氯吡格雷對(duì)阿司匹林低生化反應(yīng)患者血小板生化指標(biāo)的影響

鄭高暑，陳達(dá)開(kāi)

（溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 心內(nèi)科，浙江 溫州 325000）

氯吡格雷對(duì)阿司匹林低生化反應(yīng)患者血小板生化指標(biāo)的影響

鄭高暑，陳達(dá)開(kāi)

（溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 心內(nèi)科，浙江 溫州 325000）

目的：初步探討氯吡格雷對(duì)阿司匹林低生化反應(yīng)（ALR）患者血小板生化指標(biāo)的影響及其干預(yù)作用。方法：120例高血壓病患者服用阿司匹林100 mg/d≥1周后，入選41例ALR患者，隨機(jī)分為2組：對(duì)照組20例和氯吡格雷組21例。分別用花生四烯酸（AA）、二磷酸腺苷（ADP）作誘導(dǎo)劑檢測(cè)血小板聚集率（PAG），并測(cè)定血漿血栓素B2（TXB2）和6-酮前列腺素F1α（6-K-PGF1α）濃度。二組均繼續(xù)口服腸溶阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷組同時(shí)加用氯吡格雷（75 mg/d）。5 d后復(fù)查上述生化指標(biāo)。結(jié)果：對(duì)照組兩次檢測(cè)血漿TXB2和6-K-PGF1α濃度、AA和ADP誘導(dǎo)的PAG差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。氯吡格雷組加用氯吡格雷后，血漿TXB2和6-K-PGF1α濃度、AA和ADP誘導(dǎo)的PAG顯著降低（P＜0.01），血漿TXB2和6-KPGF1α濃度、ADP誘導(dǎo)的PAG顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)論：氯吡格雷能降低ALR患者ADP誘導(dǎo)的PAG、血漿TXB2和6-K-PGF1α濃度。

高血壓；阿司匹林低生化反應(yīng)；血小板聚集率；血栓素B；6-酮前列腺素F1α

阿司匹林作為抗血小板聚集藥被廣泛地應(yīng)用于心腦血管疾病的預(yù)防。部分服用治療劑量甚至大劑量阿司匹林的患者仍然發(fā)生了血栓性事件，此現(xiàn)象被稱為阿司匹林抵抗（AR）[1]。氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合用藥可以協(xié)同發(fā)揮抗血小板作用[2]。筆者就氯吡格雷對(duì)阿司匹林低生化反應(yīng)（ALR）患者血小板生化指標(biāo)的影響及干預(yù)作用進(jìn)行研究，為臨床ALR患者的治療提供理論依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2006年9月-2010年5月期間在我院門診就診和住院治療的高血壓病患者共120例，男89例，女31例，年齡44～83歲，平均（71±9）歲。口服拜阿司匹林0.1/d≥7 d后，入選ALR患者41例。采用信封法隨機(jī)分為對(duì)照組和氯吡格雷組：對(duì)照組20例，男15例，女5例，年齡49～83歲，平均（72±10）歲；氯吡格雷組21例，男15例，女6例，年齡47～81歲，平均（69±11）歲；兩組患者的性別、年齡、合并癥差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：非同日2次用袖帶水銀柱血壓計(jì)測(cè)量休息時(shí)上肢血壓收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg，同時(shí)排除繼發(fā)性高血壓。②ALR判定標(biāo)準(zhǔn)[4]：用10μmol/L二磷酸腺苷（ADP）作誘導(dǎo)劑，其血小板平均聚集率（PAG）≥70%，同時(shí)用0.5 mmol/L花生四烯酸（AA）作誘導(dǎo)劑，其PAG≥20%者屬于AR；符合其中一項(xiàng)為ALR；兩項(xiàng)均不符合者為阿司匹林敏感（AS）。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①急、慢性感染；②急性心肌梗死，急性左心衰，心源性休克；③2個(gè)月內(nèi)有腦血管意外史；④肝、腎、呼吸功能不全；⑤創(chuàng)傷或手術(shù)后1個(gè)月內(nèi)；⑥各種血液病及出血性疾病；⑦消化性潰瘍和其他消化道疾病；⑧2周內(nèi)服用過(guò)氯吡格雷、噻氯匹定、非甾體抗炎藥、華法林或使用肝素。

1.4 治療方法

1.4.1 對(duì)照組：該組患者繼續(xù)每天早飯半小時(shí)后口服腸溶阿司匹林（拜阿司匹林，德國(guó)拜耳公司），100 mg/次，1次/d，治療5 d。

1.4.2 氯吡格雷組：該組患者除每天亦繼續(xù)口服阿司匹林100 mg，1次/d外，同時(shí)加用氯吡格雷片（波立維，杭州賽諾菲圣德堡民生制藥有限公司生產(chǎn)，每片75 mg），75 mg/次，1次/d，治療5 d。

1.5 測(cè)定方法

1.5.1 儀器、試劑和檢測(cè)方法：PACKS-4型血小板聚集儀與血小板聚集誘導(dǎo)劑（AA、ADP）由美國(guó)Helena實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)， 采用光比濁法進(jìn)行不同誘導(dǎo)劑的血小板聚集試驗(yàn)測(cè)定，AA、ADP的終濃度分別為0.5 mmol/L和10μmol/L。6-酮前列腺素F1α（6-K-PGF1α）和血栓素B（2TXB2）試劑盒由上海西唐生物科技有限公司提供。采用放射免疫分析法測(cè)定血漿6-K-PGF1α和TXB2濃度。

1.5.2 方法：①所有入選患者連服拜阿司匹林6 d后，第7天起空腹服藥后2～3 h內(nèi)，取靜脈血。分別測(cè)定并記錄AA、ADP誘導(dǎo)的PAG及血漿6-K-PGF1α和TXB2濃度；②氯吡格雷組及對(duì)照組治療5 d后重復(fù)測(cè)定上述指標(biāo)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS11.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)量資料采用±s表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

對(duì)照組兩次檢測(cè)血漿TXB2和6-K-PGF1α濃度、TXB2/6-K-PGF1α、AA和ADP誘導(dǎo)的PAG差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。氯吡格雷組加用氯吡格雷后，血漿TXB2和6-K-PGF1α濃度、AA和ADP誘導(dǎo)的PAG第二次檢測(cè)結(jié)果顯著低于第一次檢測(cè)結(jié)果（P＜0.01），而TXB2/6-K-PGF1α的二次檢測(cè)結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。氯吡格雷組血漿TXB2和6-K-PGF1α濃度、ADP誘導(dǎo)的PAG顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），AA誘導(dǎo)的PAG低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表12 組患者TXB2、6-K-PGF1α、PAG的比較

3 討論

阿司匹林主要通過(guò)不可逆地乙酰化抑制血小板環(huán)氧化酶1（COX-1），阻斷血小板將AA轉(zhuǎn)化為血栓烷素A2（TXA2），從而抑制血小板的活化、聚集[2]。目前阿司匹林抵抗機(jī)制尚未明確，基于各種實(shí)驗(yàn)室檢查方法的不同而有不同定義。其原因可能為：①血小板通過(guò)其他途徑激活，阿司匹林不能阻斷；②部分患者需要使用比常規(guī)劑量更大的劑量才能獲得最好的抗栓效果；③部分使用阿司匹林常規(guī)劑量的患者仍能生成TXA[5]。2

人體內(nèi)前列腺素的前體主要為AA，在血小板與血管內(nèi)皮微粒體合成酶的作用下，生成有強(qiáng)烈促血小板聚集和收縮血管作用的TXA2，TXA2不穩(wěn)定，快速降解為無(wú)活性的TXB2。前列環(huán)素（PGI2）主要是由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成并釋放的，具有強(qiáng)烈的抗血小板聚集和血管擴(kuò)張作用，6-K-PGF1α是其代謝產(chǎn)物。TXA2和PGI2代謝快，難以測(cè)定，而6-K-PGF1α和TXB2性質(zhì)較穩(wěn)定。所以通常采用測(cè)定血清TXB2與6-K-PGF1α的水平來(lái)間接反映TXA2和PGI2水平[6]。6-KPGF1α和TXB2濃度升高提示發(fā)生血栓性疾病的危險(xiǎn)性升高[6]。

單純?cè)黾影⑺酒チ值膭┝坎荒芡耆纳艫LR。一項(xiàng)大規(guī)模薈萃分析顯示長(zhǎng)期口服阿司匹林75～150 mg/d的療效與大劑量服用阿司匹林的療效等同。然而也有試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于不同個(gè)體來(lái)說(shuō)，增加劑量也可以改善低ALR[2]。

有研究證實(shí)，在應(yīng)用阿司匹林基礎(chǔ)上加用氯吡格雷能減少急性冠脈綜合征患者早期和長(zhǎng)期嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生率[5]。通過(guò)氯吡格雷抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，是阿司匹林抵抗患者的一種有效方法[5]。氯吡格雷可以與ADP受體P2RY12結(jié)合，從而阻止ADP與其受體結(jié)合，阻斷血小板活化的起始環(huán)節(jié)，與阿司匹林合用能從二條途徑阻斷血小板活化聚集，一定程度上克服了AR帶來(lái)的不利影響[7-8]。

本研究中ALR患者加用氯吡格雷使血漿TXB2和6-K-PGF1α濃度、ADP誘導(dǎo)的PAG顯著降低，提示氯吡格雷能明顯加強(qiáng)抗血小板療效，可用于預(yù)防、治療ALR。氯吡格雷組TXB2/6-K-PGF1α檢測(cè)結(jié)果與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。正常生理狀態(tài)下，TXA2和PGI2的產(chǎn)生和分解處于動(dòng)態(tài)平衡，從而維持血小板的正常功能和血液循環(huán)的通暢[9]。ALR患者血漿6-K-PGF1α升高的原因尚不明確，其機(jī)制可能是由于血小板被活化，TXA2合成增多，血管內(nèi)皮細(xì)胞代償性地合成并釋放PGI2增多。PGI2增多使TXA2和PGI2達(dá)到新的平衡，故TXB2/6-K-PGF1α無(wú)明顯變化[6]。本研究中，ALR患者加用氯吡格雷使血小板活性降低，TXA2合成減少，可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞合成并釋放PGI2亦減少，PGI2減少使TXA2和PGI2又達(dá)到新的平衡， 結(jié)果TXB2/6-K-PGF1α無(wú)明顯變化。AA誘導(dǎo)的PAG低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這可能與氯吡格雷主要作用于ADP受體有關(guān)，同時(shí)亦可能跟例數(shù)少有關(guān)。

綜上所述，氯吡格雷能降低ALR患者ADP誘導(dǎo)的PAG、血漿TXB2和6-K-PGF1α濃度，是阿司匹林抵抗患者的一種有效治療方法。

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Effect of clopidogrel on platelet biochemical indexes in patients with low aspirin biochemical responsiveness

ZHENG Gaoshu， CHEN Dakai.
Department of Cardiovascular Medicine，the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College，Wenzhou，325000

Objective:To probe the effect of clopidogrel on platelet biochemical indexes in patients with aspirin low biochemical responsiveness and its interventional mechanism.Methods:One hundred and twenty patients of essential hypertension took aspirin 100 mg/d more than 1 week. Then， 41 cases of aspirin low biochemical responsiveness(ALR)were selected and randomly divided into clopidogrel group(n=21)and control one(n=20)two groups. Platelet aggregation rate(PAG)indueed with arachidonic acid(AA)and adenosine diphosphate(ADP)respectively as inducer，concentration of TXB2and 6-K-PGF1αwere detected. Both group continued to take aspirin 100 mg/d，but clopidogrel 75 mg/d was given to patients in the clopidogrel group(21 cases）. These indexes were detected again 5 days later.Results:In the control group，no change of the above biochemical indexes was observed(P>0.05). In clopidogrel group， all the above indexes were reduced significantly after adding clopidogrel(P<0.01).Except AA，the above indexes in clopidogrel group after adding clopidogrel were lower than those in control group respectively(P<0.05).Conclusion:Clopidogrel reduces ADP-induced PAG，concentration of plasma TXB2 and 6-K-PGF1αin the ALR patients.

hypertention；low aspirin biochemical responsiveness；platelet aggregation；TXB2；6-K-PGF1α

R544.1

A

1000-2138（2012）06-0534-03

2012-08-06

溫州市科技局科研基金資助項(xiàng)目（Y20100048）。

鄭高暑（1983-），男，住院醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士。

陳達(dá)開(kāi)，主任醫(yī)師，Email：zjcdk006@sina.com。

胡苗苗）

·論 著·