硫酸氫氯吡格雷合成工藝研究

胡佳鵬 盧 鑫 劉志濱

（1.浙江工業大學藥學院，浙江 杭州 310032 2.浙江普洛醫藥科技有限公司，浙江 東陽 322118）

氯吡格雷（Clopidogre）化學名稱：（S）-α-（2-氯苯基）-6，7-二氫噻吩并〔3，2-C〕吡啶-5-（4）-乙酸甲酯，商品名稱：波立維（Plavix），其化學結構式如Fig1的〔1〕所示。

Fig.1

本品是由法國Sanofi公司于上世紀80年代中期研制開發成功的，用作抗血小板聚集藥物，常以硫酸氫鹽形式給藥。作為血小板聚集的抑制劑，是與該公司先期開發的噻氯匹定（Ticlopidine）〔2〕同屬于噻吩并吡啶的衍生物，與阿司匹林（Aspirin）廣泛用于血小板聚集的抑制，在治療心腦血管、動脈粥樣硬化的血栓性疾病方面，前者比后二者更為有效和安全［1］，常將〔1〕與阿司匹林聯用，以達到增強療效和降低使用者費用等目的。其作用機制是有選擇性地、不可逆的抑制二磷酸腺苷（ADP）與血小板受體結合，能夠阻斷ADP釋放后所引起的血小板活化擴增，從而達到抑制其他激動劑所誘發的血小板聚集［2］。

氯吡格雷合成方法報道的較多，但是從原料和光學拆分過程的不同進行歸類，其合成方法有許多相似之處，僅僅是前后次序不同而已［3］。本論文從經濟性、安全性以及環保要求等方面考慮，采用易得原料、無毒易回收溶劑，反應過程采取程序升溫，達到節能減排的目的，制得氯吡格雷關鍵中間體〔5〕，最后一步環合得到硫酸氫氯吡格雷，合成路線圖如Scheme1所示。

Scheme 1.硫酸氫氯吡格雷合成路線

采用（+）-鄰氯苯甘氨酸為起始原料，經甲酯化得到（+）-鄰氯苯甘氨酸甲酯〔2〕，經L-（+）酒石酸手性拆分得到（+）-鄰氯苯甘氨酸甲酯·L-（+）酒石酸鹽，然后用稀堿中和得到光學純（+）-鄰氯苯甘氨酸甲酯（+）-3。另外，噻吩乙醇和對甲苯磺酰氯反應得到對甲苯磺酸-2-噻吩乙酯〔4〕。在K2CO3作用下，化合物（+）-3和〔4〕在K2CO3催化下縮合得到（S）-2-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯，然后經Pictet-Splengler環合反應制得氯吡格雷游離堿，最后與硫酸成鹽得到目標化合物硫酸氫氯吡格雷。

1 實驗部分

1.1 儀器與原輔料

熔點采用WRS-1A數字顯示熔點儀測定，溫度未經校正。1H-NMR譜采用Bruker AV 400型核磁共振儀測定，TMS為內標。紅外光譜采用FTIR-8400S型光譜儀測定。質譜采用Finigan LCQ-MS液質聯用儀測定。所有試劑均為分析純，使用前未經進一步提純。

1.2 實驗操作

1.2.1 （+）-鄰氯苯甘氨酸甲酯〔（+/-）-2〕的制備

在三口燒瓶中放入100g（0.54mol）（+）-鄰氯苯甘氨酸、400mL甲醇，控制溫度在5℃～20℃之間滴加94g（0.80mol）氯化亞砜。滴加完畢，升溫攪拌回流3h，減壓濃縮蒸除甲醇。向剩余物料中加入300mL水、200mL二氯甲烷，攪拌并滴加氨水至pH=8～9，靜置分層，用100mL二氯甲烷提取水相一次，提取液與有機相合并。減壓蒸除二氯甲烷，得到（+）-鄰氯苯甘氨酸甲酯紅棕色油狀產物106.5g，收率99％，HPLC色譜純度98.9％。

1.2.2 （+）-鄰氯苯甘氨酸甲酯·L-（+）酒石酸鹽的制備

在三口燒瓶中放入60g（0.30mol）（+）-鄰氯苯甘氨酸甲酯、240mL甲醇和68g（0.45mol）L-（+）酒石酸，攪拌，加熱至60℃～65℃溶清，再緩慢降溫至30℃～35℃保溫8h。抽濾，濕品鼓風干燥16h，得到（+）-鄰氯苯甘氨酸甲酯·L-（+）酒石酸鹽白色晶體56.8g，收率54％。

母液加入30g（0.15mol）（+）-鄰氯苯甘氨酸甲酯和34g（0.23mol）L-（+）酒石酸，攪拌，加熱至60℃～65℃溶清，再緩慢降溫至30℃～35℃保溫8h。抽濾，濕品鼓風干燥16h，又獲得（+）-鄰氯苯甘氨酸甲酯·L-（+）酒石酸鹽52.6g，收率100％，HPLC色譜純度99.8％。母液可繼續套用，總收率在80％以上。［a］=+88.1（C=1.0，CH3OH）（文獻值［a］=+88（C=1.0，CH3OH））。1H NMR（500MHz，D2O）d 3.71（s，3H），4.37（s，2H），5.55（s，1H），7.31～7.48（m，4H）.13C NMR（125MHz，D2O）d 56.62，56.80，75.45，130.93，131.54，132.95，133.20，134.83，136.19，171.77，178.97。

1.2.3 （+）-鄰氯苯甘氨酸甲酯〔（+）-3〕的制備

在三口燒瓶中放入（+）-鄰氯苯甘氨酸甲酯·L-（+）酒石酸鹽50g（0.14mol）、150mL甲苯，攪拌，降溫至0℃～10℃滴加5％NaOH水溶液至pH=9，靜置分層，用100mL甲苯提取水相一次，提取液與機相合并。減壓蒸除甲苯，得到（+）-鄰氯苯甘氨酸甲酯棕黃色油狀物28g，收率98％，HPLC色譜純度99.6％。

1.2.4 2-（2-噻吩）乙醇對甲苯磺酸酯〔4〕的制備

在三口燒瓶中放入97g（0.51mol）對甲苯磺酰氯、180mL甲苯，攪拌至溶清，過濾，并保持在15℃～20℃待用。在三口燒瓶中放入60g（0.47mol）2-噻吩乙醇、60mL甲苯、0.6g四丁基溴化銨（Bu4NBr）、120g 40％NaOH水溶液，攪拌，控制溫度在10℃～20℃滴加97g（0.51mol）對甲苯磺酰氯溶于180mL甲苯的溶液。滴加完畢，繼續攪拌3h，然后溫升至45℃～55℃攪拌8h，靜置分層，有機相減壓蒸除甲苯，得到2-（2-噻吩）乙醇對甲苯磺酸酯紅棕色油狀物130g，收率98％，HPLC色譜純度99.9％。1H NMR（500MHz，CDCl3）d 2.43（s，3H），3.16（t，2H，J=7.0Hz），4.21（t，2H，J=7.0Hz），6.79～6.90（m，3H），7.30（d，2H，J=8.5Hz），7.73（d，2H，J=8.5Hz）.13C NMR（125MHz，CDCl3）d 21.55，29.45，70.03，124.28，126.00，126.92，127.79，129.78，132.82，137.97，144.76.

1.2.5 （S）-2-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯鹽酸鹽〔5〕的制備

在三口燒瓶中放入（+）-鄰氯苯甘氨酸甲酯28g（0.14mol）、2-（2-噻吩）乙醇對甲苯磺酸酯48g（0.17mol）、碳酸鉀29g（0.21mol），攪拌，升溫至78℃～82℃反應12h，再升溫至100℃～106℃反應30h。降溫過濾，濾液在攪拌下滴加36％濃鹽酸至pH=1～2，抽濾，濕品鼓風干燥16h，得到（S）-2-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯鹽酸鹽白色固體39g，收率81％，HPLC色譜純度99.8％。mp：181℃～182℃，［a］=108.4（C=1.0，CH3OH）（文獻值［a］=+108～109（C=1.0，CH3OH））。

1.2.6 （S）-（+）-α-（2-氯苯基）-6，7-二氫噻吩并［3，2-c］吡啶-5（4H）乙酸甲酯硫酸氫鹽的制備

在三口燒瓶中放入45g（0.14mol）（S）-2-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯鹽酸鹽、160mL二氯甲烷，攪拌，滴加8℃碳酸氫鈉溶液中和pH=7～8，靜置分層，用80mL二氯甲烷提取水相一次，提取液與有機相合并，減壓蒸除二氯甲烷待用。另一個三口燒瓶中放入7.8g多聚甲醛、210g無水甲酸，攪拌，升溫至70℃～75℃溶清，降溫至0～5℃。控制溫度0～5℃滴加上述制備的游離堿，再升溫至20℃～25℃反應5h。倒入720g冰水中，用200mL×2二氯甲烷萃取，合并有機相。滴加8％碳酸氫鈉溶液中和pH=7～8，靜置分層，減壓蒸除二氯甲烷。控制溫度0～5℃滴加10％的硫酸丙酮溶液，抽濾，得（S）-（+）-α-（2-氯苯基）-6，7-二氫噻吩并［3，2-c］吡啶-5（4H）乙酸甲酯硫酸氫鹽49g，收率84％。IR（KBr）3406，3373，3009，2955，1751，1437，1477，1223，1192，1055，1076cm-1.1H NMR（500 MHz，CDCl3）d 3.10（s，2H），3.52（brs，2H），3.77（s，3H），4.28（brs，2H），5.66（s，1H），6.90～7.71（m，6H），8.77（brs，2H）.13C NMR（125 MHz，CDCl3）d 22.35，49.22，50.46，53.83，65.57，125.23，125.60，127.90，128.39，128.65，130.41，130.76，131.72，132.45，134.40，167.40.

2 結論

本論文第二步拆分選用L-（+）酒石酸做拆分劑，邊消旋邊拆分的方法，實現母液的套用，拆分收率達到80％以上，大大提高了拆分效率，降低了生產成本。第四步縮合用甲苯代替乙腈［4-5］，不僅減少了環境污染，而且降低了成本；另外，化合物〔3〕和〔4〕的縮合反應采用弱堿K2CO3為催化劑，并且采用程序升溫的方法，有效地避免了產品的消旋，雜質也得到了很好的控制，提高了產品的質量。本文開發了一種氯吡格雷的合成新工藝，以消旋的鄰氯苯甘氨酸為原料，經過5步反應，以52.8％的總收率得到硫酸氫氯吡格雷，該方法具有原料價廉易得、步驟簡短、反應收率高、生產成本低且環境友好的優點，具有較好的工業化應用前景。

［1］賈國強，等.新型的ADP受體拮抗劑硫酸氫氯吡格雷［J］.藥物與臨床，2002，17（5）：52-53.

［2］吳榮輝.氯吡格雷聯合阿司匹林與單用阿司匹林治療急性心肌梗死的臨床療效比較［J］.中國實用醫學，2010，26：10-12.

［3］陳子明，陳子明，杜玉民，等.氯吡格雷合成路線圖解［J］.中國醫藥工業雜志，2002，23（4）：206-208.

［4］徐斌，等.氯吡格雷及其鹽的制備方法：中國，101333223 B［P］.2008-12-31.

［5］吳范宏，等.氯吡格雷中間體（S）-2-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯及其鹽的制備：中國，101519401 A［P］.2009-09-02.