鈀/銅協同催化合成3，4-二氫香豆素衍生物

王晗深 邵江斌 鄧 云 劉運奎 許響生

（浙江工業大學化學工程與材料學院，浙江 杭州 310014）

香豆素衍生物是一類重要的有機雜環化合物，由于具有抗菌、消毒、抗凝和抗腫瘤等多種生理活性而倍受人們的關注，已被廣泛應用于醫藥領域［1］。另外，香豆素骨架還具有優良的光電性能，在熒光增白劑［2］、電致發光材料［3］和有機光敏材料［4］等領域都有廣泛應用。合成香豆素類化合物最常見的方法有Pechman法［5］、Perkin法［6］和Reimer-Tiemann法［7］等，但這些方法一般存在副產物多、反應條件苛刻等弊端和缺陷。因此，人們一直致力于合成香豆素類化合物的新方法和新工藝研究。最近，徐振元課題組發現Au/Ag復合催化劑能催化Baylis-Hillman加成物的分子內環化反應合成3，4-二氫香豆素［8］。

鈀催化反應是現代有機合成中應用最為廣泛的工具之一，該類反應具有活性及選擇性高、使用范圍廣、反應條件溫和、催化劑用量少和操作簡便等特點［9］。另外，與Au和Ag等貴金屬催化劑相比，鈀催化劑的價格相對便宜。近年來，鈀催化的Baylis-Hillman加成物分子內環化反應成為合成環狀化合物的有效方法［10-11］。因此本文對鈀催化分子內環化反應合成3，4-二氫香豆素進行了報道。如圖1（Scheme 1）所示，以Baylis-Hillman加成物1為原料，經氫溴酸溴代，得到溴代物2，再與2-萘酚反應得到醚化物3，最后經Pd（OAc）2/Cu（OTf）2復合催化劑的催化環化，合成了4個3，4-二氫香豆素衍生物（4a～4d）。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器及試劑

Baylis-Hillman加成物根據文獻方法合成［12］，其它藥品為市售分析純或化學純試劑。熔點用B-540型熔點儀測定，未經校正；1H-NMR由Bruker AC-500核磁共振儀測定，溶劑為CDCl3，內標物為TMS；GC-MS由Agilent 6890N GC/5973N氣質聯用儀測定。

1.2 合成

1.2.1 Baylis-Hillman加成物的溴代反應（以2a為例）

在裝有溫度計、磁力攪拌的25mL三口燒瓶中加入Baylis-Hillman加成物1a（0.78g，4mmol）和無水CH2Cl2（2mL），冰水浴下加入HBr（0.4mL，48％）和濃硫酸（0.16mL，98％），反應30min后撤去冰水浴，室溫下繼續反應3h。反應完畢加入CH2Cl2（10mL）稀釋，再分別用蒸餾水、5％NaHCO3水溶液和飽和食鹽水洗滌三次，有機相用無水MgSO4干燥，過濾、脫溶得到粗產物，經硅膠柱層析分離（石油醚：乙酸乙酯=20：1）得無色粘稠狀液體2a（0.85g，收率為83.66％）。

1.2.2 Baylis-Hillman溴代加成物的醚化反應（以3a為例）

在裝有溫度計、磁力攪拌的25mL三口燒瓶中分別加入溴代物2a（0.58g，4mmol）、2-萘酚（0.58g，4.1mmol）、無水碳酸鉀（0.57g，4mmol）和溶劑丙酮（4mL），加熱回流反應3h。反應完畢，過濾除去不溶固體，水洗，用無水MgSO4干燥，過濾，再減壓脫去溶劑，得到粗產物，粗產物經硅膠柱層析分離（石油醚：乙酸乙酯=20：1），提純得到白色固體3a（1.13g，收率為89.03m），熔點為53℃～55℃。

1.2.3 3，4-二氫香豆素類化合物的合成（以4a為例）

在氬氣保護下，往裝有冷凝管、溫度計和磁力攪拌的25mL三口燒瓶中分別加入3a（0.32g，1mmol），Pd（OAc）2（0.012g，5％mmol）和Cu（OTf）2（0.016g，5％mmol），無水1，2-二氯乙烷（2mL），110℃下反應15h，反應完畢，過濾除去不溶黑色固體，加入1，2-二氯乙烷（10mL）稀釋，水洗，用無水MgSO4干燥，過濾，再減壓脫去溶劑，得到粗產物，粗產物經硅膠柱層析分離提純（石油醚：乙酸乙酯=20：1）得到微黃色油狀物4a（0.23g，收率為81.11％）。

2 結果與討論

以化合物4a的合成為模板反應，對反應條件進行了優化。首先，我們考察了催化劑的種類對反應的影響，結果如表1所示。結果顯示二價鈀，如Pd（OAc）2和PdCl2均不能催化該反應，但是令我們意外的是，將Pd（OAc）2和Cu（OTf）2一起用于催化環化反應時，能以80.5％的收率預期得到產物。隨后我們進一步考察了銅鹽的種類對反應體系的影響，結果表明一價銅，如CuCl和CuI均不能與Pd（OAc）2構成有效的催化體系。因此我們設想，Pd（OAc）2和Cu（OTf）2在反應體系中是協同作用的，為了驗證這一假設，我們進一步考察了Cu（OTf）2催化該環化反應的實驗，結果表明單一Cu（OTf）2不具有催化活性。

表1 催化劑對合成香豆素類化合物的影響Table 1 the effect of catalyst

隨后我們又考察了溶劑對反應的影響，結果如表2所示。實驗表明極性溶劑乙腈等不利于反應的發生，而以1，4-二氧六環等中等極性溶劑時收率稍有提高，另一方面可能由于二氯甲烷回流溫度過低，導致反應不進行。以極性較弱的甲苯和1，2-二氯乙烷為溶劑時能夠獲得理想的效果，但是由于甲苯為溶劑時會產生副反應，所以采用1，2-二氯乙烷作為最理想的反應溶劑。

表2 反應溶劑對合成香豆素類化合物的影響Table 2 the effect of Solvent

通過對催化劑和溶劑的篩選，我們得到了較優的反應條件：以Pd（OAc）2/Cu（OTf）2為催化劑，以1，2-二氯乙烷為溶劑。接下來我們進一步考察了該反應的普適性，結果如表3所示。實驗表明該反應對原料的取代基具有很好的容忍性，不論是給電子的烷基取代基，還是吸電子的CF3，以及鹵素取代基均能得到較為理想的收率，且與無取代基下的收率相近。

表3 3，4-二氫香豆素類化合物的制備結果

表4 3，4-二氫香豆素類化合物的表征數據

3 結論

本文以Baylis-Hillman加成物為原料，經氫溴酸溴代、2-萘酚醚化，所得產物經Pd（OAc）2/Cu（OTf）2復合催化劑的催化環化，以優秀收率合成了4個3，4-二氫香豆素衍生物。

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