恩度治療惡性胸腹腔積液的研究進展

嚴 俊 江 鶯綜述 許惠利審校

胸腹腔積液是晚期或復發惡性腫瘤的嚴重并發癥之一，也是臨床處理上比較棘手的問題之一。50%左右晚期或復發惡性腫瘤，如胃、結腸、胰腺、子宮內膜和卵巢腫瘤等，在病程中可能出現惡性腹腔積液，肺癌和乳腺癌是導致胸腔積液最常見的腫瘤類型。一旦出現惡性胸腹腔積液，多數患者的中位生存期僅為數周至數月。現階段惡性胸腹腔積液的治療手段較多，包括腔內置管引流、腔內化療、熱療、免疫療法和靜脈分流術等，但總體療效尚不滿意，因反復給藥還可引起腹膜刺激腸黏連梗阻和液體分隔等，使治療更為困難，患者生存期和生活質量明顯下降，故而尋找新的治療手段則成為腫瘤工作者面臨的重要任務。

近來研究表明，血管生成和滲透性是導致胸腔積液和腹腔積液生成的重要機理。血管內皮生長因子(VEGF)在惡性積液生成中起關鍵，故應用血管生成抑制劑，特別是靶向VEGF的藥物已經成為基礎和臨床研究的熱點。血管內皮抑素(endostatin，簡稱內皮抑素)是重要的內源性血管生長抑制因子，在維持正常人體血管生成促進和抑制平衡中起重要作用。

1 恩度研發背景

恩度(Endostar)的主要成分為重組人血管內皮抑素，是全球范圍內第一個被批準上市的新型重組人血管內皮抑制素。前期研究表明，恩度直接抑制血管內皮細胞增殖分化，促進其凋亡，可以直接對抗VEGF的促血管生成和增加血管滲透性等作用。根據基于我國腫瘤患者的臨床試驗結果，恩度作為國家一類新藥，與化療聯用已被國家食品藥品監督管理局(SFDA)批準，治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)。

2 血管生成與惡性漿膜腔積液

Tamsma等[1]對惡性腹腔積液形成機制的研究發現，淋巴液吸收減少和腹腔內液體產生的增多是惡性腹腔積液形成的主要原因。因為腫瘤新生血管生成導致總的毛細血管內膜面積增加，且新生血管的通透性增高，可引起腹腔內液體增多，從而導致腹腔內蛋白濃度增高，膠體滲透壓明顯增高，最終形成大量腹腔積液。該過程主要VEGF和堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)所介導。Verheul等[2]研究發現，惡性漿膜腔積液中VEGF濃度明顯增高，拮抗VEGF可以減少積液形成。這2個研究奠定了靶向VEGF，治療惡性漿膜腔積液的基礎。

3 實驗性研究

Kisker等[3]研究發現，與靜脈或肌肉注射等方式一樣，腹腔持續給予重組人血管內皮抑素可顯著降低腫瘤微血管密度且抑制腹腔內腫瘤生長。Nasreen等[4]對滑石粉胸腔內灌注治療惡性胸腔積液的機制進行研究，發現滑石粉灌注后胸腔積液的血管內皮抑素水平顯著增高，明顯高于灌注前的水平，學者推測，滑石粉胸腔內灌注使胸腔內由原來的以促血管生成為主的環境變成了以抑制血管生成為主的環境，從而使惡性胸腔積液產生減少。魏紅梅等[5]應用S180和H22細胞系建立小鼠腹腔積液瘤模型，發現與生理鹽水對照組相比，恩度腹腔灌注可顯著減少腹腔積液中腫瘤細胞和紅細胞數、降低腹腔積液體積和腹膜滲透性、減少小鼠腹腔臟器的種植轉移并延長小鼠生存期。該研究為提高漿膜腔內灌注治療惡性積液提供了依據。該研究還提示恩度應早期使用，可以提高抗小鼠腹腔積液生成能力。此外，還有研究發現，持續給藥使血管內皮抑素在循環中維持穩定的濃度，克服了間斷性給藥造成的藥物濃度波動，有利于內皮抑素發揮抗腫瘤活性[6]。在SCID鼠的人胰腺癌移植瘤模型中，在相同劑量強度下，通過靜脈持續給藥比皮下或靜脈推注給藥對腫瘤的抑制作用更顯著，而相同的抗腫瘤效果，持續給藥可以降低用藥劑量，這與Kisker等的研究相一致[3]。

4 臨床研究

檢索Medline和中國期刊網全文數據庫中恩度治療惡性胸腹腔積液的臨床研究，發現多數研究為我國學者所開展，見表1。

對這些研究進行綜合分析，我們研究發現，總體而言：恩度(劑量為30～60 mg/次)聯合化療藥物的腔內注射的療效，包括腫瘤控制情況和患者生活質量的改善，可獲得45.5%～100%的有效率，優于化療藥物單用；恩度的經脈途徑給藥似乎可以獲得與腔內注射相似的療效；在化療基礎上，恩度腔內注射的聯合治療為帶來新的副作用，副作用有一些零星的報道，以心血管系統的并發癥為主，但程度較輕。

這些研究仍存在一些不足，我們認為主要包括：盡管臨床使用恩度腔內注射治療惡性漿膜腔積液的研究數目較多，但多數為觀察性研究，未設置對照。盡管其中很多研究取得了令人振奮的結果，但恩度腔內注射的療效還需要更大規模的盲性的隨機對照研究來肯定。治療過程中療效的監測標準也尚統一，需要更為規范的研究指南以幫助確定統一的臨床終點，副作用的觀察也宜選擇統一的標準，以幫助比較臨床作用。恩度與化療藥物的聯用存在隨意性，化療藥物的選擇以順鉑和氟尿嘧啶為主，需要設計對照試驗，以了解恩度與何種化療藥物聯用的療效更為理想，此外，用藥劑量也宜規范。

表1 恩度用于惡性漿膜腔積液治療的臨床研究

注：*為除非特殊注明原發腫瘤類型，否則為多種腫瘤來源；QOL為生活質量；CR為完全緩解；PR為部分緩解；RCT為隨機對照試驗

總之，恩度在不明顯增加副作用的同時，為惡性胸腹腔積液患者的治療帶來了新的希望，但其更確切的治療效果讓需要設計更為嚴格的臨床試驗予以驗證。此外，恩度給藥途徑、劑量及聯用化療藥物的選擇，也需要進一步的優化。

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