芬太尼透皮貼在腎功能不全的癌痛患者中的應用

王雅琦 王美鑒 邱志敏 涂建仁 蘇永峰 董涵之

癌性疼痛是由癌癥、癌癥相關病變以及抗癌治療所引起的，嚴重影響著患者的生活質量。絕大部分晚期癌癥患者都伴有中重度疼痛，需要應用阿片類藥物[1]。然而，隨著人口的老齡化，高血壓、糖尿病發病率的增加，以及由于腫瘤的進展、放化療對腎臟的急慢性損害，越來越多的癌痛患者同時伴有腎功能不全。對于這類特殊群體，阿片類藥物應用的安全性尤為重要。芬太尼透皮貼劑作為1種經皮給藥的強阿片類止痛藥，使用方便、不良反應輕微，越來越受到臨床的重視。我們就47例合并腎功能不全的中重度癌痛患者，選用芬太尼透皮貼劑止痛，探討其鎮痛效果及不良反應，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

根據疼痛數字評分法(NRS)評分標準，共選擇47例伴有中重度疼痛合并腎功能不全的晚期腫瘤患者，均經病理學檢查明確診斷為Ⅳ期腫瘤。其中男性29例，女性18例，年齡范圍17～81歲，平均年齡57.3歲。肺癌11例，結直腸癌17例，宮頸癌4例，前列腺癌3例、腎癌2例，乳腺癌3例，卵巢癌2例，鼻咽癌、胰腺癌、胃癌、上頜竇癌、淋巴瘤各1例。腎功能損害病因有：高血壓15例，糖尿病8例，糖尿病和高血壓1例，慢性腎炎3例，梗阻性腎損害13例，腫瘤本身或放化療后腎損害7例。依據腎功能損害程度，分為透析組(Ccr≤10 ml/min)11例；非透析組(10 ml/min﹤Ccr﹤60 ml/min)36例。病例排除標準：嚴重肝功能不全，對阿片類藥物過敏者；存在皮膚疾患，影響芬太尼透皮貼劑藥物吸收者；存在呼吸抑制或處于妊娠期、哺乳期者。

1.2 治療方法

1.2.1 劑量換算 34例中重度癌痛患者(NRS≥4分)，予短效鹽酸嗎啡進行劑量滴定，計算24 h嗎啡總量。嗎啡與芬太尼貼劑劑量換算比為口服嗎啡( 30～90) mg/d 轉換芬太尼貼劑25 μg/h，嗎啡( 91～150) mg/d 轉換芬太尼貼劑50 μg/h，依此類推，嗎啡每增加60 mg/d，芬太尼貼劑增加25 μg/h[2]。

1.2.2 劑量調整 根據患者年齡、體重、血清肌酐水平，計算內生肌酐清除率﹝Ccr=(140-年齡)×體重(Kg)/72(85女)×血肌酐濃度(mg/dl)﹞。對于Ccr﹥10 ml/min的患者，芬太尼貼劑劑量不需二次調整；若Ccr≤10 ml/min，芬太尼貼劑劑量需調整為換算總劑量的50%[3]。

如果出現爆發痛可臨時加用短效即釋嗎啡片，劑量為24 h總量的10%，每隔72 h更換貼劑1次，并根據疼痛緩解情況調整劑量，直至24 h無痛或爆發痛少于每天3 次。

1.3 療效觀察與評價

所有患者均連續用藥2周。采用NRS法記錄用藥前、用藥后每日疼痛評分。按WHO疼痛治療緩解度( PAR)分為4級。完全緩解(CR)：治療后完全無痛；部分緩解( PR)：疼痛較用藥前明顯減輕，睡眠基本不受干擾；輕度緩解(MR)：疼痛較用藥前減輕，但仍有明顯疼痛，睡眠受干擾；無效(NR)：與治療前比較無緩解。同時所有病例治療前后均行血、尿常規及肝腎功能檢查，觀察藥物不良反應。參考腫瘤患者生活質量評分試行草案，采用1～5數字評分對患者食欲、精神、睡眠、疲乏等生活質量指標進行評估。

1.4 統計學方法

采用SPSS13.0統計學軟件進行數據處理，計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗，P﹤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 疼痛緩解情況

47例患者用藥前中度疼痛27例， 重度疼痛20例，NRS評分平均7.3分； 治療后疼痛評分下降至平均2.8分，其中完全緩解7例， 部分緩解34例，6例輕度緩解，有效率87.2%。在維持性血液透析亞組中完全緩解1例，部分緩解6例，輕度緩解4例，有效率63.6%。芬太尼透皮貼中位使用劑量為50 μg/h(25～125 μg/h)，見表1。

表1 腎功能不全癌痛患者應用芬太尼透皮貼的鎮痛效果(例)

2.2 不良反應情況

47例患者經芬太尼透皮貼治療2周后，未見明顯肝腎功能損害，用藥前后血清肌酐(sCr)、Ccr水平差異無統計學意義(表2)。25例患者出現不良反應，主要表現有便秘19.2% (9/47) 、嗜睡12.8% (6/47) 、惡心嘔吐10.6% (5/47) 、頭暈6.3% (3/47) 、皮疹2.1% (1/47)、排尿困難2.1% (1/34)，無呼吸抑制。大部分經對癥處理后可緩解，部分患者在繼續用藥后消失。

表2 芬太尼透皮貼治療前后腎功能變化情況

注：與治療前比較，△為P﹥0.05

2.3 生活質量改善情況

經透皮貼止痛治療后，患者食欲、精神、睡眠、疲乏、日常生活、面部表情指標較治療前明顯改善，見表3。

表3 芬太尼透皮貼治療前后生活質量改善情況分)

注：與治療前比較，﹡為P﹤0.05，﹟為P﹤0.01

3 討論

疼痛是癌癥患者的常見癥狀，它被定義為“一種令人不快的感覺和情緒上的感受，伴有實質的和潛在的組織損傷”[4]，給患者帶來生理、心理、精神的損傷，并直接或間接抑制機體免疫功能，促進腫瘤生長和轉移?？刂瓢┩矗岣呋颊呱钯|量，已成為腫瘤綜合治療中不可缺少的方法。WHO為此專門制定了三階梯癌痛治療方案，阿片類鎮痛藥是癌痛治療的主要藥物。嗎啡是目前中重度癌痛患者的主要選擇，臨床應用廣泛。嗎啡及其活性代謝產物嗎啡-6-葡萄糖苷酸(morphine-6-glucuronide，M6G)主要經腎臟排泄。腎功能不全患者排泄緩慢，容易導致嗎啡和M6G 藥物蓄積引發不良反應，主要表現為昏迷、深度呼吸抑制以及瞳孔極度縮小，常伴有血壓下降，嚴重缺氧以及尿潴留。呼吸麻痹是致死的主要原因[5,6]。因此，對于合并腎功能中重度受損的癌癥患者，嗎啡緩釋制劑應慎用。

芬太尼透皮貼劑是1種透皮劑型的麻醉性止痛藥，鎮痛強度為嗎啡的75～100 倍，屬于高效能阿片藥物，不易引起阿片耐受[7]。芬太尼在皮膚無代謝損失，對皮膚無刺激，24、48、72 h的吸收率分別為47%、88%、94%[8]。初次用藥后，6～12 h內達血漿峰濃度，12～24 h達穩定血藥濃度，并在此后保持相對穩定直至72 h[9]。芬太尼主要經肝臟代謝，代謝產物正芬太尼無生物活性。約75%藥物以代謝產物形式、10%以原形由尿排泄，約9%代謝物由糞便排出[10]。芬太尼的藥代動力學在肝腎功能不全患者中的改變并不明顯，與正常人相比無顯著變化。本研究發現，47例合并腎功能損害的癌痛患者，應用芬太尼透皮貼劑止痛，有效率為87.2%，即使在維持性血液透析亞組，其有效率也高達63.6%，治療前后腎功能、Ccr無顯著差異。不良反應輕微，大部分經對癥治療或持續用藥一段時間后，癥狀可逐漸改善，甚至消失。無1例因藥物蓄積而產生嚴重不良反應。此外，芬太尼經皮給藥方式，對口服藥物依從性不好或因腫瘤、尿毒癥毒素等原因引起胃腸道癥狀者尤為適用，大大提高了患者的依從性，顯著改善患者生活質量。

對于透析患者，在透析過程中，阿片類藥物原藥和代謝產物是否被透析膜濾過，取決于藥物本身理化性質、藥代動力學、透析器材的理化性質、透析濾過速度等多個方面，故需謹慎使用阿片類藥物。芬太尼透皮貼劑，其蛋白結合率高，分子量大，表觀分布容積大，水溶性低，不易透過透析膜，可以維持穩定的血藥濃度。本組重度癌痛患者鎮痛有效率為40.0%(2/5)，中度疼痛有效率為 83.3%(5/6)，未出現精神錯亂、幻覺、肌張力異常、癲癇發作和呼吸抑制等不良反應，耐受性及安全性較好。

本研究表明，對于腎功能不全患者，可在嚴密監測其不良反應的情況下長期應用芬太尼透皮貼劑， 輕度腎功能不全者無需減量， 中重度腎功能不全者可根據腎小球濾過率適當減量，對于透析患者，芬太尼透皮貼劑可作為首選。

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