重組人血管內皮抑制素聯合化療對難治性晚期肺外惡性腫瘤的研究

陳建清 史 濤 陳玉強 吳曉安 葉煌陽 許麗貞 陳劍波 邱 鈞

晚期難治性惡性腫瘤預后極差，目前尚缺乏有效的治療手段。重組人血管內皮抑素注射液(YH-16恩度)是我國學者自主創新研發的新型人血管內皮抑素。實驗研究證明，血管內皮抑素能夠特異性地強烈抑制血管內皮細胞的增殖和多種腫瘤細胞的生長[1]。有報道國內有學者在臨床嘗試性應用恩度治療晚期惡性腫瘤[2，3]。自2007年2月～2011年12月，我們應用恩度聯合化療治療多種難治性晚期腫瘤58例，其中肺外惡性腫瘤24例，取得一定療效，現將結果報告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

全組24例晚期惡性腫瘤患者,其中男性16例,女性8例,年齡18～69歲,中位年齡53歲，均經病理組織學和(或)細胞學檢查確診,為Ⅲ～Ⅳ期復治惡性實體瘤患者,既往均接受過1種或多種方案化療,但病情出現進展。入組時ZPS評分<2 分,具有CT或MRI可測量的客觀病灶,血常規、肝腎功能及心臟功能基本正常,預期生存期≥3個月,簽署知情同意書(表1)。

表1 入組患者既往治療情況

1.2 治療方案

全組病例均采用恩度加常規化療藥物聯合治療，恩度(山東煙臺先聲麥得津生物工程有限公司，國藥準字S20050088)劑量為7.5 mg/m2，一般為15 mg/次,d 1～14，間歇7～14 d重復；同時，給予既往未使用或既往治療無交叉耐藥的化療藥物，使用常規劑量或偏低的劑量。

化療方案中涉及的藥物包括：紫杉醇135～150 mg/m2，多西紫杉醇 75 mg/m2，順鉑75 mg/m2，吉西他濱 1000 mg/m2，草酸鉑100～135 mg/m2，氟尿嘧啶1200 mg/m2、d1～2，伊利替康180 mg/m2，卡培他濱1000 mg/m2，表阿霉素80 mg/m2、d1。化療方案有GP、FOLFOX4、FOLFIRI、TP、DCF等多種，其中還有2例在行肝臟動脈介入栓塞化療同時應用恩度。對于穩定及有效的病例繼續應用該方案至4～6個周期。患者均應用恩度2個周期以上。

1.3 療效及毒性評價標準

近期療效按照RECIST 1.1修訂版標準評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和疾病進展(PD)，以CR+PR計算客觀有效率(RR)，以CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。生活質量(QOL)評價指標參考Kamofsky評分(KPS)變化，以KPS增加≥10分為QOL改善，<10分為QOL穩定，KPS減少≥10分為QOL降低。藥物毒性按照國際通用的NCI CTC 3.0版分級標準進行評價，分為0～4級。

2 結果

本組24例患者，均可作安全性評價及療效評價，其中包括2例聯合介入治療的患者。24例患者共完成54個治療周期，平均2.25個周期。

2.1 客觀療效

可評價療效的24例患者中，治療2個周期以上，PR 4例，SD 16例，PD 4例，RR 16.7%(4/24)，DCR 83.3%(20/24)。4例PR患者分別為結腸癌2例，肝癌1例，子宮內膜癌1例，其中肝癌患者為介入治療聯合恩度治療者。

2.2 生活質量評價結果

24例中8例生活質量改善，11例生活質量穩定，5例生活質量下降。

2.3 安全性評價結果

3/4級不良反應包括白細胞下降5例(20.8%)，血小板下降3例(12.5%)，惡心、嘔吐9例(37.5%)。另有3例(12.5%)出現心電圖T 波、ST-T改變。

3 討論

1971年Folkman教授[4]首先提出“腫瘤生長依賴于新生血管形成”這一理論，1994年O’Reilly博士[5]發現血管抑素(Angiostain),1997年他又從小鼠內皮細胞瘤中分離到1種新的能特異性抑制血管內皮細胞生長的抑制因子—內皮抑素(Endostatin),1996年美國Entremed公司采用酵母作為表達體系生長了重組人血管內皮抑素，隨后進行了Ⅰ、Ⅱ期臨床研究，但由于技術限制，產量很低而生產成本過高，研究計劃不合理等多種因素，造成臨床實驗失敗，研發停滯不前。

恩度是1種新型人重組血管內皮抑素(研發代號：YH-16,Endostar)，由我國學者[6]自主研發而成，在我國已通過Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究。于2006年9月由我國SFDA批準其聯合化療作為一線方案治療NSCLC，并被收入2006、2007年的NCCN臨床實踐指南(中國版)。之后對我國開展的Ⅳ期臨床研究(恩度與二、三代兩藥含鉑化療方案治療晚期非小細胞肺癌)進行了安全性評價，心臟毒性發生率為7.4%，3～4級心臟不良反應發生率為1.24%，有效率及臨床收益率分別為24.13%和81.22%。各周期治療后生活質量評分均顯著高于基線水平。受恩度聯合NP方案治療晚期NSCLC獲得成功的啟迪，劉秀峰等[3]報道了91例晚期難治性惡性腫瘤(包括各種系統腫瘤)，應用恩度聯合化療(既往未使用或既往治療無交叉耐藥的化療藥物)，獲得RR 19.2%，DCR 57.5%，中位OS 343天，中位TTP 154天，進一步分層分析發現，一線、二線合并與三線及以上的化療方案比較，OS差異有統計學意義；按照DCR與非DCR分層比較，OS差異亦有統計學意義；按照RR、SD、PD分層比較后，三者TTP差異顯著。有學者提出抗腫瘤血管生成藥，可以使腫瘤間質促血管生成因子和血管生成抑制因子恢復平衡，從而使腫瘤血管及微環境發生暫時的正常化，腫瘤血管抗轉移能力增強，腫瘤細胞的供血、供養能力增強，治療時藥物滲透性增強，從而提高化療效果，同時使腫瘤組織內血管密度減小，血流減慢，腫瘤退縮[7～9]。

受國內學者進行的恩度聯合化療治療肺外腫瘤獲得受益的影響，我們也嘗試治療，也獲得一定的療效。本組近期客觀療效并不高，可能與以下因素有關：①入組均為晚期患者，伴多器官、多病灶轉移，腫瘤負荷大；②既往均接受多種標準化療方案，存在耐藥現象；③部分腫瘤對于化療相對不敏感，也影響療效。目前已有實驗研究表明，恩度聯合氟尿嘧啶具有協同作用，可以抑制大腸癌肝轉移[10]，而且恩度與吉西他濱或順鉑類藥物也具有一定協同作用[11]，有待于臨床進一步觀察證實。本組研究結果表明，恩度并未增強化療毒性。

綜上所述，恩度與化療藥物聯合使用，可以改善和穩定多種晚期惡性腫瘤患者的生活質量，與部分化療藥物具有協同和增效作用，其毒性低，安全性好，值得臨床推廣應用和深入觀察。

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[2]王金萬，孫 燕，劉永煜，等.重組人血管內皮抑素聯合NP方案治療晚期NSCLC隨機、雙盲、對照、多中心Ⅲ期臨床研究〔J〕.中國肺癌雜志，2005,8(4):283.

[3]劉秀峰，秦叔逵，王 琳，等.恩度聯合化療治療多種晚期惡性腫瘤的臨床觀察〔J〕.臨床腫瘤學雜志，2007,12(4):241.

[4]Folkman J.Role of angiongenesis in Tumourgrowthand met-astsis〔J〕.Seminem Oncol,2002,29(6 suppl 16):15.

[5]O'Reilly MS,Boehm T,Shing Y,et al.Endostain:an endgenous inhibitor of angiogenesis and tumour growth〔J〕.Cell,1997,88(2):277.

[6]Han Q,Fu Y,Zhou H,et al.Contributions of Zn(Ⅱ)-binding to the Structual stability of endostatin〔J〕.Febs Letters,2007,581:3027.

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[8]Li B,Wu XY,Zhou H,et al.Acid induced unfolding mechanism of recombinant human endostatin〔J〕,Biochenistry,2004,43(9):2550.

[9]張 妍，張維東.抗腫瘤血管生成與腫瘤細胞再增殖的關系〔J〕.實用癌癥雜志，2011,26(9)：519.

[10]周志偉，萬德森，王國強，等.血管生成抑制劑YH -16聯合氟尿嘧啶抑制結直腸癌肝轉移的研究〔J〕.中華胃腸外科雜志，2006,9(2):161.

[11]Folkan J.Anti-anglogenesis in cancer therapy-endostatin and its mechanism of action〔J〕.Expt Cell Res，2006,312:594.