肝動脈栓塞化療聯合高能超聲聚焦治療晚期肝癌的療效觀察

陳卓明

原發性肝癌發現時大多為晚期，無手術指征，患者自然病程僅數月。非手術治療已成為多數肝癌患者的重要治療手段。我院自2005年開始對40例肝癌患者采用2種方法治療：肝動脈栓塞化療后30天繼續肝動脈栓塞化療20例(以下簡稱A組)；動脈栓塞化療后30天，改用高能超聲聚焦治療20例(以下簡稱B組),現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有患者均經CT、AFP/病理檢查確診為原發性肝癌，按國際抗癌聯盟分期標準診斷為Ⅲ期以上，無手術指征，肝功能child分級A級，karnofsky評分≥70分。A組：20例，腹腔干造影富血供、介入治療后碘油沉積佳者18例，中等血供、介入治療后碘油沉積欠佳者2例，男性14例,女性6例,年齡38～67歲，平均52歲，單發巨塊形7例，多發13例。B組：20例，腹腔干造影富血供、介入治療后碘油沉積佳者17例，中等血供、介入治療后碘油沉積欠佳者2例，少血供者1例，男性15例，女性5例，年齡28～71歲，平均54歲，單發巨塊形6例，多發14例。

1.2 方法

A組動脈栓塞化療：采用seldinger技術穿刺右股動脈，腹腔干造影后超選擇置入肝動脈供血動脈，予DDP 60 mg和5-Fu 1.0 g，灌注化療后用10 ml超液化碘油+ADM 50 mg進行栓塞，最后用明膠海綿栓塞。 30天后繼續進行動脈栓塞化療；B組肝動脈介入治療方法同上，30天后，用高能超聲聚焦治療(FEPBYO-Ⅱ北京源德生物工程有限公司生產)：在B超引導下設置好起始層、當前層及終止層，靶區完全覆蓋腫瘤，發射次數為50～60次，發射時間140 s，間歇時間140 s，功率為50～70 W，步距6 mm，行距6 mm，層距6 mm，每天1次，每次45～60 min，根據腫瘤大小8～12次不等。

2 結果

療效評價按WHO實體瘤評價標準進行。A組：CR 0例，PR 4例(20%)，SD 10例(50%)，PD 6例(30%)；0.5年生存率60%(12/20),1年生存率10%(2/20)。生存期4～14個月，中位生存期8個月。B組：CR 0例，PR 5例(25%)，SD 10例(50%)，PD 5例(25%)；0.5年生存率70%(14/20),1年生存率20%(4/20)。生存期4～18個月,中位生存期10個月。兩組腫瘤療效比較無明顯差異(P>0.05)。動脈栓塞化療和高能超聲聚焦治療不良反應，按抗癌藥物急性與亞急性不良反應標準進行評價，見表1。

表1 兩組不良反應情況(例)

由表1可知，惡心嘔吐、白細胞毒性發生率，A組與B組比較差異顯著(P<0.05)；Ⅰ、Ⅱ度膽紅素水平和SGOT/SGPT發生率，2組比較無顯著差異，P﹥0.05；Ⅲ、Ⅳ度膽紅素水平和SGOT/SGPT發生率，2組比較差異顯著(P<0.05)。

B組高能超聲聚焦治療不良反應：Ⅱ度皮膚灼傷2例，局部疼痛5例。

3 討論

對于失去手術機會的原發性肝癌全身化療不敏感，TACE(經導管動脈化療栓塞)作為目前治療治療主要手段，一直未能撼動，聯合高能超聲聚焦治療效果如何？理論上高能超聲聚焦治療將超聲波準確聚焦于靶組織，主要通過高溫效應，據研究能達70℃～100℃，產生瞬態物理和化學效應，將腫瘤組織凝固壞死，失去增殖、浸潤和轉移能力，最終被機體吸收和纖維化[1,2]。同時能夠引起其他生物效應，如誘導細胞凋亡，上調機體免疫功能等[3]。一般乏氧細胞對高溫效應敏感，但巨大腫瘤同時存在乏氧細胞及富氧細胞，就原發性肝癌來說從DSA表現少血型較少。乏血者繼續TACE治療效果差，同時資料證明雖然肝腫瘤結節主要血供來自肝動脈，但58%存在雙重血供，門靜脈分支分布于腫瘤周邊并以細小分支向中心延伸，在較大的肝結節中，肝動脈、門靜脈分支吻合成血管網，因此可以采用雙路栓塞治療，但國內患者大多合并肝硬化，門靜脈栓塞受限制。因此，國內學者一直努力探討多種治療手段聯合，提高肝癌治療療效。

肝癌中富血供者多數，造影顯示血管增粗成團狀同時血流快速，快速血流可致熱量散失，大血管附近難以達到足夠高溫，并且大血管附近多為富氧細胞，對熱不敏感，這些因素致血管周邊腫瘤細胞存在盲區，而使治療失敗。因此高能聚焦治療肝癌、胃腸癌和胰腺癌等，大部分報道效果好，但也有學者冷靜堅持：高能超聲聚焦對較大腫瘤，只能暫時緩解癥狀，要聯合其他治療手段方能提高療效[4]。

就局部病灶控制來看，高能超聲聚焦治療與動脈栓塞化療有良好的協同性：栓塞后直接殺死富血供的腫瘤細胞，剩下乏氧細胞對熱敏感；栓塞血管后使熱量更容易聚集從而達到更高溫，血管周圍的盲區也因溫度上升而不留死角；同時碘油沉積可以改變腫瘤區的聲阻抗，提高聲吸收系數，從而具有協助提高區域溫度和定位及靶向作用，利于療效的發揮，而且邊界更清晰，更利于操作。由于高能超聲聚焦治療后超聲提示：腫瘤主要表現為血流減少，回聲增強，按實體瘤評價標準進行評價，可能有偏差[4]。本組療效雖無明顯差異，但生存時間延長2個月，文獻報道[5]TACE聯合高能超聲聚焦治療組患者的中位生存時間為11.3個月，而TACE治療組患者的中位生存時間為 4個月，兩組比較,差異有顯著性。而我們觀察病歷中差異性沒有那么明顯，可能因病例數少以及選取病例差異有關，因治療肝癌患者生存期影響預后與肝硬化、癌栓、及遠處轉移等因素有關[6]。

從不良反應來看，高能超聲聚焦治療無惡心嘔吐、白細胞毒性反應，膽紅素、轉氨酶等不良反應，明顯輕于再次肝動脈栓塞化療，皮膚Ⅱ度灼傷，局部痛經止痛治療后不影響日常生活，臨床上是安全的。臨床上使腫瘤縮小雖不明顯，但患者生存時間延長2個月，值得臨床推廣。

[1] Wu F,Chen WZ,Bai J，et al.Pathological changes in humanmalignant carcinoma treated with high-intensity focused ultrasound〔J〕.Ultrasound in Medicine and Biology,2006，27(8)：1099.

[2] Uehida T,Ohkusa H,Yamashita H,et al.Five years expexience of-transrectal high-intensity focused ultrasound using the Sonablate de-vice in the treatment of localized prostate cancer〔J〕.Int J Urol,2006,13(3):228.

[3] Ashush H,Rozenszajn LA,Blass M，et al.Apoptosis induction of human myeloid leukemic cells by ultrasound.exposure〔J〕.Cancer Res,2005，60(4)：1014.

[4] 朱 婷,鮑 楊,漪李娟.高強度聚焦超聲治療消化道腫瘤腹膜后淋巴結轉移癌67例療效觀察〔J〕.實用癌癥雜志，2010,25(1):57.

[5] 金成兵,伍 烽,王智彪,等.高強度聚焦超聲聯合動脈栓塞化療治療晚期肝癌的初步臨床研究〔J〕.中華腫瘤雜志,2003,25(4)：401.

[6] 張隆群,羅盛淑.高強度聚焦超聲治療對肝癌患者生存期影響〔J〕.激光雜志,2008,29(1):88.