吉西他濱/長春瑞濱對Ⅲ～Ⅳ期非小細胞肺癌的放射增敏作用

高春玲 王笑良 吳曉安 葉性景 程小峰 陳建清

肺癌是當前世界各地最常見的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占全部肺癌的75%～85%,晚期非小細胞肺癌占NSCLC的70%～80%，放療、化療是其重要治療方法，而單純放療、 化療療效較差[1～3]。遠處轉移是療效差的主要原因，局部復發亦是治療失敗的重要因素之一。現就我院收治的晚期NSCLC患者治療情況進行報告。

1 資料與方法

1.1 入組標準

①經病理學或細胞學檢查證實為非小細胞肺癌，且臨床檢查(包括胸部CT增強掃描、顱腦MRI、腹部CT或超聲及全身ECT，部分患者行PET-CT檢查)明確分期(根據2002年AJCC肺癌分期標準第6版)；②年齡≤70歲，或>70歲者能夠耐受治療；③卡氏評分≥70；④可耐受根治性或近根治性放療劑量；⑤獲得患者及家屬知情同意，并簽署知情同意書；⑥無嚴重的心、肺、肝、腎等內科疾病；能完成治療計劃者；⑦患者治療前均行血常規、肝、腎功能、心電圖、肺功能檢查；⑧放療前無含吉西他濱方案新輔助化療史者。

1.2 一般資料

27例入組患者中男性26例，女性1例，中位年齡59(32～75)歲。病理類型包括鱗癌14例，腺癌11例，其他類型2例。ⅢA期5例，ⅢB期7例，Ⅳ期15例。27例中12例接受吉西他濱增敏+放療；15例接受長春瑞濱增敏+放療。2組臨床資料的差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者臨床資料分布(例)

1.3 方法

1.3.1 放射治療方法 27例患者均取仰臥位，行CT增強掃描來確定靶區范圍。腫瘤靶區(gross tumor volume，GTV)為肺窗下大體腫瘤體積及縱隔窗條件下轉移淋巴結(CT片上最小徑≥1 cm的淋巴結或者PET-CT提示高代謝的淋巴結)、遠處轉移灶。臨床靶區(clinical tumor volume，CTV)為腫瘤靶區(GTV)外放0.6 cm(鱗癌)或0.8 cm(腺癌)及同側肺門，不做縱隔淋巴引流區預防照射。在CTV基礎上外放0.5 cm(非肺內病灶)形成PTV，根據呼吸運動范圍肺內病灶予以前后、左右外放0.5 cm和上下外放1.0～1.5 cm形成PTV。選擇直線加速器(瓦里安100)6MV-X線)，給予3～6個共面或非共面射野進行放療。分割劑量2～3 Gy/f，1 f/d，5 f/w，總劑量DT：42～72 Gy(中位劑量60 Gy)。遠處轉移灶均采用三維適形放療，分割劑量、方式與原發灶相同。原發灶放療與化療同期進行，同時或順序進行轉移病灶放療。

1.3.2 化療 治療組27例患者均在放療前先給予2個周期“紫杉醇+順鉑”方案誘導化療，紫杉醇135 mg/m2靜脈滴注第1天，順鉑30 mg/m2靜脈滴注第1～3天，21天為1個周期。增敏化療藥物分別予單藥吉西他濱300 mg/m2，第1,8,15,22天，靜脈滴注后半小時內放療；或單藥長春瑞濱20 mg/m2，第1,8,15,22天，靜脈滴注后30 min內放療。放療結束后可評價患者一般情況，是否予進一步鞏固化療。

1.4 療效評價

27例NSCLC患者均在誘導化療2個周期后復查胸部增強CT，確定放療前基線病灶長徑總和。放療結束后復查胸部增強CT，了解腫瘤退縮情況，測量基線病灶長徑總和，并與放療前基線最大徑比較。實體腫瘤療效評價標準(2009年發布的RECIST1.1版)：目標病灶的評價：完全緩解(CR)為所有目標病灶、非目標病灶和腫瘤標志物水平正常維持4周；部分緩解(PR)為基線病灶長徑總和縮小≥30%；穩定(SD)為基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD，以及1個或多個非目標病灶和(或)腫瘤標志物高于正常持續存在；進展(PD)為基線病灶長徑總和增加≥20%或出現新病灶。

按RTOG急性放射性損傷分級評價標準評價早期放射損傷。

1.5 統計學方法

采用SPSS 11.5軟件進行卡方檢驗、Fisher確切概率法及中位數計算。

2 結果

2.1 近期臨床療效

27例中完全緩解1例，部分緩解15例，穩定10例，進展1例，總有效率增敏組59.3%，其中吉西他濱增敏和長春瑞濱增敏總有效率(CR+PR)分別為50.0%(6/12)和66.7%(10/15)；其差異無統計學意義(χ2=0.77,F=0.452)，見表2。

表2 Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者近期臨床療效(例，%)

Ⅲ期和Ⅳ期總有效率相當(P=1.0)。Ⅲ期和Ⅳ期中吉西他濱+RT組與長春瑞濱+RT組總有效率分別為66.7%、50.0%和33.3%、77.8%，其差異無統計學意義(P=0.136，P=1.000)，見表3。

表3 12例Ⅲ期和15例Ⅳ期NSCLC患者近期臨床療效(例 )

2.2 放療急性損傷分級評價

27例NSCLC患者急性放射性肺損傷、食管急性損傷及血液學毒性發生率分別為74.1%、7.4%及81.5%。吉西他濱增敏組與長春瑞濱增敏組急性放射性肺損傷、食管急性損傷及血液學毒性發生率分別為83.3%和66.7%、0和13.3%、83.3%和80.0%。兩組急性放射性肺損傷、食管急性損傷及血液學毒性發生率差異均無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 27例NSCLC患者急性放射損傷(例)

3 討論

近幾十年來隨著放射物理學和醫學影像技術的快速發展，放療技術得到不斷進步，但局部晚期NSCLC的生存率仍未得到相應的提高。為了提高療效，近十年來進行了大量臨床研究，結果證實放化療綜合治療可顯著提高局部晚期NSCLC的臨床療效，且大部分研究顯示同步放化療優于序貫放化療[4]。Ⅳ期NSCLC 的治療通常采用最佳支持治療或單純化療[5]，放療只是姑息減癥的手段，根治劑量或近根治劑量放療的相關文獻報道較少，且大部分為回顧性文獻。Ⅳ期NSCLC治療失敗原因主要是遠處轉移，但同時也有局部未控導致肺功能衰竭死亡。單純腦轉移或腎上腺轉移病例可通過局部手術切除提高生存，使部分患者獲得長期生存[6，7]。所以，Ⅳ期NSCLC局部治療和全身治療同樣重要，并且因放化療技術的進步損傷降低及不良反應控制率得到提高，大部分患者因此能耐受同期放化療。放化療綜合治療的作用機制可能是放射損傷和化療藥物引起的損傷在分子水平中的相互作用共同作用于癌細胞的DNA，導致細胞死亡；化療藥物提高放射治療的敏感性，阻礙亞致死性損傷和潛在性損傷的修復；防止加速再增生，而對放療射野外的癌細胞同時起治療作用[8]。許多化療藥物都能增加腫瘤細胞對射線的敏感性，提高放射治療的療效，從而改善局控率，并能夠消除微小的轉移灶，遠期生存率有望獲益。國內外較多實驗研究文獻報道顯示吉西他濱及長春瑞濱均有放療增敏作用[9,10]。臨床研究文獻報道也表明吉西他濱及長春瑞濱均有放療增敏作用，并能夠提高放療療效[11,12]。苗勁柏等[13]研究表明低劑量的吉西他濱對NSCLC的一些細胞系具有明顯的增敏效果。Choy[14]研究發現吉西他濱作為放療增敏劑的有效率為57%～68%。Leon等[15]研究顯示吉西他濱治療Ⅲ期NSCLC：CR率為4.3%，PR率為50.0%，RR率為54.0%，近期療效較好。Gridelli等[16]采用每日長春瑞濱同步常規放療治療局限晚期NSCLC，取得較好的近期療效及不良反應可以耐受，并認為長春瑞濱最大耐受劑量每日4 mg/m2。我們基于以前的基礎研究及國內外的基礎及臨床研究文獻報道，采用吉西他濱(每周300 mg/m2)及長春瑞濱(每周20 mg/m2)作為放療增敏劑治療Ⅲ～Ⅳ期的NSCLC，結果顯示較好的近期療效且不良反應均可耐受。但長春瑞濱采取每周給藥方法可減少患者輸液次數，提高患者依從性，這方面要優于Gridelli等[16]采用每日長春瑞濱同步常規放療治療局限晚期NSCLC。吉西他濱增敏劑量及給藥頻率與國內外相關研究相似。分層分析發現Ⅲ期NSCLC的近期療效與上述國內外相關報道相近，總有效率 58.3%，吉西他濱+放療組66.7%，長春瑞濱+放療組50%。Ⅳ期NSCLC總有效率60.0%，長春瑞濱+放療組(77.8%)要優于吉西他濱+放療組(33.3%)，但差異無統計學意義，可能與例數少有關。長春瑞濱+放療組總有效率要高于吉西他濱+放療組，可能與長春瑞濱劑量接近化療劑量，而吉西他濱劑量遠遠低于化療劑量相關。

總之，本研究顯示排除放療前后使用含吉西他濱方案誘導或鞏固化療的患者，吉西他濱、長春瑞濱放療增敏是安全有效的，有望提高近期療效，不良反應增加但均可以耐受，遠期療效有待進一步隨訪。

[1] 吳德華，陳龍華.非小細胞肺癌三維適形放療療效觀察〔J〕.中華放射腫瘤學雜志，2003，12(4)：220.

[2] 盧 冰，歐陽偉煒，付和宜，等.同步放化療治療非小細胞肺癌臨床結果〔J〕.中華放射腫瘤學雜志，2004，13(3)：177.

[3] 呂紀馬，王綠化，周宗玫，等.放射治療同步紫杉醇化療局部晚期非小細胞肺癌的臨床研究〔J〕.中華放射腫瘤學雜志，2004，13(2)：89.

[4] 唐勁天，朱京麗，洛小林.局部晚期肺癌非手術治療的進展〔J〕.中華放射腫瘤學雜志，2002，9(4)：277.

[5] 谷銑之，殷蔚伯，余子豪.腫瘤放射治療學〔M〕 北京：中國協和醫科大學出版社，2008：608～609.

[6] Lo CK，Yu CH，Ma CC.et al.Surgical management of primary non-small-cell carcinoma of lung with synchronous solitary brain metastasis:local experience〔J〕.Hong Kong Med J，2010，16(3)：186.

[7] Joachim Pfannschmidt，Bettina Schloaut，Thomas Muley，et al.Adrena--lectomy for solitary adrenal metastasis from lung carcinoma〔J〕.Lung Cancer，2005，49(2)：203.

[8] 陳 明.局部晚期非小細胞肺癌的放射加化療綜合治療〔J〕.中華放射腫瘤學雜志，2002，11(2)：141.

[9] Mose S，Class R，Weber HW，et al.Radiation enhancement by gemcitabi Ne-mediated cell cycle modulations〔J〕.Am J Clin Oncol，2003，26(1)：60.

[10] 高春玲，陳玉強，戴云潔，等.吉西他濱聯合X射線照射對肺癌細胞系放射增敏作用的初步研究〔J〕.中華放射腫瘤學雜志，2010,19(5)471.

[11] Azria D，Jacot W，Prost P，et al.Gemcitabine and ionizing radia-tions；radiosensitization or radio-chemotherapy combination〔J〕.Bull Cancer，2002，89(4)：369.

[12] Kornek GV，Potter R，Selzer E，et al.Combined radiochemotherapy of locally advanced unresectable pancreatic adenocarcinoma with mitomyc-in C plus 24-hour continuous infusional gemcitabine〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2001，49(3)：665.

[13] 苗勁柏，張仁堯，申文江，等.吉西他濱對非小細胞肺癌細胞放射增敏的實驗研究〔J〕.中華放射腫瘤學雜志，2004，13(4)：325.

[14] Choy H.Chemoradiation in NSCLC：focus on the role of gemcitabine 〔J〕.Oncology(Williston Park)，2004,18(8 Suppl 5)：S38.

[15] Leon L，Cueva-Banuelos JF，Huidobro G，et al.Gemcitabine，cisplatin and vinorelbine as inducation chemotherapy followed by radical therapy in stage Ⅲ non-small cell lung cancer：a multicenter study of Galician-lung-cancer-group〔J〕.Lung Cancer，2003,40(2)：215.

[16] Grideli C，Guida C，Barletta E，et al.Thoracic radiotherapy and daily vinoerelbine as radiosensitizer in locally advanced non-small cell lung cancer：a phase I study〔J〕.Lung Cancer，2000，29(2)：131.