治療前血紅蛋白水平對(duì)鼻咽癌患者調(diào)強(qiáng)放療預(yù)后的影響

陳 希 馬禮欽 胡彩容 潘才住 潘建基

鼻咽癌高發(fā)于中國(guó)南部及東南亞地區(qū)[1]，放射治療是其主要的治療手段。調(diào)強(qiáng)放射治療由于靶區(qū)劑量分布和危及器官功能保護(hù)方面的明顯優(yōu)勢(shì)，被視為鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)放療模式[2～4]。但是，由于調(diào)強(qiáng)放療應(yīng)用于臨床時(shí)間尚短，目前仍少見關(guān)于鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療物理及臨床預(yù)后大宗病例報(bào)道。大量研究表明腫瘤內(nèi)存在乏氧細(xì)胞，而乏氧是放療失敗的一個(gè)主要原因[5，6]，氧是最強(qiáng)的放射增敏劑[7]。血紅蛋白是體內(nèi)攜氧的主要載體，血紅蛋白的濃度直接影響人體血氧含量及腫瘤的氧供。當(dāng)血液中的血紅蛋白濃度下降，血氧含量降低，導(dǎo)致腫瘤組織內(nèi)乏氧細(xì)胞增多，使腫瘤對(duì)放射產(chǎn)生抗拒性。為此，本文探討了治療前不同血紅蛋白含量對(duì)鼻咽癌患者調(diào)強(qiáng)放療預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2005年3月至2007年8月福建省腫瘤醫(yī)院收治的、經(jīng)病理檢查證實(shí)的、初診鼻咽癌患者250例，男性190例，女性60例，年齡11～86歲，中位年齡44.00歲(四分位數(shù)間距Quartile range,QR=16歲)，≤50歲170例(68.0%)，>50歲80例(32.0%)。TNM 分期 (國(guó)際抗癌聯(lián)盟UICC,2002)： Ⅰ期6例(2.4%)，Ⅱ期66例(26.4%)，Ⅲ期112例(44.8%)，Ⅳ期66例(26.4%)；原發(fā)腫瘤侵犯范圍：T1期22例(8.8%)，T2期84例(33.6%)，T3期93例(37.2%)，T4期51例(20.4%)；淋巴結(jié)受侵犯情況：N0期31例(12.4%)，N1期105例(42.0%)，N2期94例(37.6%)，N3期20例(8.0%)。

1.2 血紅蛋白測(cè)定

采用溶血比色法測(cè)定HBC。250例鼻咽癌患者治療前Hb含量為(143.4±14.8) g/L(范圍81～181g/L)。<120 g/L組14例(5.6%)，120～150 g/L組148例(59.2%)，≥150 g/L組88例(35.2%)。

1.3 放射治療

采用全程IMRT技術(shù)照射。鼻咽部原發(fā)灶定義為GTVnx，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶定義為GTVnd，高危臨床靶區(qū)CTV1定義為原發(fā)灶(GTVnx和GTVnd)外擴(kuò)5～10 mm，包括整個(gè)鼻咽黏膜(黏模下5 mm)。低危臨床靶區(qū)CTV2(預(yù)防照射區(qū))包括鼻咽腔、咽旁間隙、鼻腔的后1/3、上頜竇后部、翼腭窩、顱底、部分后組篩竇、部分頸椎或斜坡以及雙上頸部淋巴結(jié)引流區(qū)。蝶竇的下半部分CTV，在接近腦干、脊髓方向勾畫時(shí)均相應(yīng)縮小至GTVnx外3 mm。計(jì)劃靶體積(PTVs)：PTVnx、PTVnd、PTV1、PTV2分別為GTVnx、GTVnd、CTV1、CTV2外擴(kuò)3 mm構(gòu)成。周邊危及器官(OAR)主要勾畫腦干、脊髓、視神經(jīng)、視交叉、顳葉、晶體、腮腺、垂體、下頜骨等。授予靶體積處方劑量，PTVnx、PTV1、PTVnd、PTV2分別為66～68.2 Gy、60～62 Gy、54～55.8 Gy、54～55.8 Gy。

210例患者接受了以順鉑為基礎(chǔ)的新輔助化療，化療方案為紫杉醇(100 mg/m2，d1)+順鉑(總量80 mg/m2，d1、d2、d3)(2周方案)或5-Fu(800 mg/m2，d1～5)+順鉑(總量80 mg/m2，d1、d2、d3)(3周方案)。同步化療或輔助化療在本治療中心并未作為規(guī)范方案的一部分。50例患者接受了1～2個(gè)周期的同步化療(化療方案：總量80 mg/m2，d1、d2、d3，每21天為1個(gè)周期)。49例患者接受了1～3個(gè)周期輔助化療，化療方案為紫杉醇(135 mg/m2，d1)+順鉑(總量80 mg/m2，d1、d2、d3)，3周為1個(gè)周期。

1.4 隨訪情況

治療后前2年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)診1次，隨后3年每6個(gè)月復(fù)診1次。每次復(fù)診內(nèi)容包括全面體檢、血生化檢查、胸片、腹部B超以及鼻咽鏡檢查等。患者條件允許的情況下，每6～12個(gè)月行鼻咽MRI檢查。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用 SPSS16.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析并采用Log-rank檢驗(yàn)來(lái)檢驗(yàn)。應(yīng)用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，分析多種因素對(duì)生存時(shí)間的影響。顯著性檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，顯著性水平 α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 生存分析

中位隨訪時(shí)間為50個(gè)月(4～78個(gè)月)，隨訪率為100.0%。20例患者(8.0%)發(fā)生局部復(fù)發(fā)或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，28例患者(11.2%)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，另有7例患者(2.8%)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移合并局部復(fù)發(fā)或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。250例鼻咽癌患者調(diào)強(qiáng)放療后3年，局部區(qū)域控制率(LFFR)、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率(DFFR)、無(wú)瘤生存率(DFS)和總生存率(OS)分別為94.0%、87.2%、79.2% 和 87.2%。

3組患者3年局控率、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、無(wú)瘤生存率及總生存率見表1，生存率曲線見圖1～4。

2.2 多因素分析

應(yīng)用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，分析多種因素對(duì)患者生存時(shí)間的影響(表2)，結(jié)果顯示，年齡>50歲，治療前血紅蛋白≥150 g/L及N2～3期均為影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素，相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)分別為1.906、0.378和3.248(P值分別為0.042，0.009和0.001)。

表1 各組調(diào)強(qiáng)放療后3年預(yù)后情況 (%)

表2 COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析

圖1 3組患者局控率生存曲線

圖3 3組患者無(wú)瘤生存率曲線

3 討論

鼻咽癌預(yù)后的影響因素眾多，如腫瘤的臨床分期、病理分型及腫瘤體積；腫瘤的放療、化療及生物靶向治療；EB病毒感染、血管生成、表皮生長(zhǎng)因子受體等；以及患者性別、年齡、血紅蛋白指標(biāo)等[8～12]。

血紅蛋白水平的高低在鼻咽癌顯示出對(duì)放療療效的影響，其機(jī)制可能是貧血狀態(tài)下腫瘤細(xì)胞缺氧加重增加對(duì)放射線的抵抗。Altun等[10]研究發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌患者治療前血紅蛋白水平<110 g/L其治療后5年生存率顯著低于血紅蛋白水平>110 g/L者。Chua等[13]的研究顯示，治療期間的血紅蛋白水平是影響局部失敗和生存的獨(dú)立預(yù)后因素，治療前血紅蛋白水平并未對(duì)患者的療效有影響。

圖2 3組患者無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率生存曲線

圖4 3組患者總生存率曲線

本文結(jié)果表明調(diào)強(qiáng)放療前血紅蛋白含量超過150 mg/L是影響患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，其3年無(wú)瘤生存率及3年總生存率顯著升高。血紅蛋白是人機(jī)體內(nèi)氧的主要載體，低水平的血紅蛋白含量可能導(dǎo)致血氧含量下降，并在一定程度上反映了腫瘤組織的氧含量。研究證明細(xì)胞對(duì)電離輻射的效應(yīng)強(qiáng)烈地依賴于氧的存在，腫瘤組織乏氧將影響腫瘤放療敏感性[14]。本研究證明調(diào)強(qiáng)放療前血紅蛋白大于150 mg/L，鼻咽癌患者的3年無(wú)瘤生存率和3年總生存率顯著高于放療前血紅蛋白低于150 mg/L的患者。然而本文也發(fā)現(xiàn)鼻咽癌患者的3年局控率和3年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率其血紅蛋白含量的高低組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與Chua等[13]的治療前血紅蛋白水平并未對(duì)患者的療效有影響的結(jié)論相似。也可能與病例數(shù)量和個(gè)體差異(標(biāo)準(zhǔn)差大)相關(guān)。Brizel等[15]研究表明在貧血患者中幾乎所有的實(shí)體瘤均存在缺氧情況，而非貧血的腫瘤患者實(shí)體瘤也存在缺氧情況。頭頸部腫瘤患者腫瘤組織或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中氧分壓低(中位值PO2<10 mmHg) 的患者經(jīng)放療后2年局部控制率顯著低于正常氧分壓患者,無(wú)病生存率分別為26%和73%,總生存率分別為35%和83%。

如何改善患者治療前血紅蛋白水平，是提高鼻咽癌放療的局控率和延長(zhǎng)無(wú)病生存率及帶瘤生存率的關(guān)鍵因素之一，輸血、高壓氧，以及促紅細(xì)胞生成素治療等是否可以通過貧血的改善來(lái)提高腫瘤的控制率還有待進(jìn)一步研究。

[1] Lo KW,To KF,Huang DP.Focus on nasopharyngeal carcinoma〔J〕.Cancer Cell,2004,5(5):423.

[2] Kam MK,Chau RM,Suen J,et al.Intensity modulated radiotherapy in nasopharyngeal carcinoma：dosimetric advantage over conventional plans and feasibility of dose escalation〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2003,56(1):145.

[3] Lee N,Xia P,Fischbein NJ,et al.Intensity modulated radiation therapy for head-and-neck cancer：the UCSF experience focusing on target volume delineation〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2003,57(1):49.

[4] Chau RM,Teo PM,Kam MK,et al.Dosimetric comparison between 2-dimensional radiation therapy and intensity modulated radiation therapy in treatment of advanced T-stage nasopharyngeal carcinoma：to treat less or more in the planning organ-at-risk volume of the brain- stem and spinal cord〔J〕.Med Dosim,2007,32(4):263.

[5] Brizel DM,Scully SP，Harrelson JM,et al.Tumor oxygenationpredicts for the likelihood of distant metastases in human soft tissue sarcoma〔J〕.Cancer Res，1996,56(5):941.

[6] Hockel M，Schlenger K，Arad D，et al.Association between tumor hypoxia and malignant progression in advanced cancer of the uterinecervix〔J〕.Cancer Res，1996,56(19):4509.

[7] 沈 瑜，糜福順.腫瘤放射生物學(xué)〔M〕.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002:155～175.

[8] Santos JA,González C,Cuesta P,et al.Impact of changes in the treatment of nasopharyngeal carcinoma：an experience of 30 years〔J〕.Radiother Oncol，1995,36(2):121.

[9] Teo P,Lee WY,Yu P.The prognostic significance of parapharyngeal tumour involvement in nasopharyngeal carcinoma〔J〕.Radiother Oncol,1996,39(3):209.

[10] Altun M,Demiral AN,Meral R,et al.Prognostic significance of hemoglobin concentration in nasopharyngeal carcinoma：does treatment-induced anemia have negative effect? 〔J〕.In Vivo，2003,17(5):483.

[11] Chan AT,Teo PM,Ngan RK,et al.Concurrent chemotherapy- radiotherapy compared with radiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma：progression-free survival analysis of a phase Ⅲ randomized trial〔J〕.J Clin Oncol，2002，20(8):2038.

[12] Le QT,Tate D,Koong A,et al.Improved local control with stereotactic radiosurgical boost in patients with nasopharyngeal carcinoma〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2003，56(4):1046.

[13] Chua DT,Sham JS,Choy DT,et al.Prognostic impact of hemoglobin levels on treatment outcome in patients with nasopharyngeal carcinoma treated with sequential chemoradiotherapy or radiotherapy alone〔J〕.Cancer,2004，101(2):307.

[14] Semenza GL.Intratumoral hypoxia,radiation resistance,and HIF-1〔J〕.Cancer Cell，2004，5(5):405.

[15] Brizel DM,Dodge RK,Clough RW,et al.Oxygenation of head and neck cancer：changes during radiotherapy and impact on treatment outcome〔J〕.Radiother Oncol，1999，53(2):113.