卡介苗聯合白細胞介素2與絲裂霉素C預防膀胱癌術后復發的Meta分析

黃盛權，葉 剛，廖錢金，王祥衛，吳清劍

(1.第三軍醫大學新橋醫院泌尿外科/全軍腎臟病中心,重慶 400037；2.重慶市沙坪壩區新橋社區衛生服務中心兒童保健科 400037)

膀胱腫瘤是中國發病率最高的泌尿系統腫瘤。盡管大部分膀胱腫瘤可以通過手術得到治療，然而膀胱癌的高復發率經常使病人感到沮喪。其中,膀胱內灌注是當前預防膀胱癌術后復發最常用的方法，膀胱內灌注主要藥物有調節免疫藥物和化療藥物，灌注的方法多種多樣，有單獨一種藥物灌注，也有多種藥物聯合灌注或者不同藥物序貫灌注，本文主要對國內應用卡介苗(BCG)聯合白細胞介素-2(IL-2)灌注與絲裂霉素(MMC)灌注預防膀胱癌術后復發進行Meta分析。

1 材料與方法

檢索國內已發表的關于BCG聯合IL-2與MMC膀胱灌注治療預防膀胱癌復發的比較性研究資料，對獲得的關于終末點(復發率)為數據進行Meta分析；檢索的數據庫主要有中國生物文獻數據庫(CBMdisc)及Google學術，檢索策略：#1BCG聯合IL-2，#2MMC，#3#1 and #2，檢索年限為2000～2010年。并對獲得的文獻的參考文獻進行擴大檢索，然后根據標準從中選擇研究。統計學處理采用Cochrane協作網提供的Meta分析軟件RevMan 4.2進行。評價指標選用優勢比(OR)及其95%可信區間(CI)。研究篩選的標準：(1)國內正式刊物已公開發表的中文文獻；(2)涉及BCG聯合IL-2與MMC膀胱灌注預防膀胱癌復發的比較性研究，不論是否采用隨機化及設盲的方法；(3)BCG聯合IL-2與MMC均為術后惟一輔助治療，未接受其他可能影響終末事件的治療；(4)參與者為膀胱癌患者，不考慮年齡及種族差異。

2 結 果

按納入標準對檢索到的研究進行選擇，得到符合要求的13個研究[1-13]，根據Cochrane協作網的定義對研究質量進行評價，均為B級，即屬隊列研究、病例對照研究或隨機化信息不全的隨機對照研究。分別涉及312例行BCG聯合IL-2治療和299行MMC治療，從以上研究中提取關于復發的數據，采用RevMan進行統計學處理，見圖1。

對納入研究的關于復發的數據進行齊性檢驗，P>0.05，即各研究的OR值齊性，提示研究間無異質性，因此選用固定效應模型(Peto法)進行分析(表1)。由表1可見，其中有2個研究優勢比OR的95%CI小于1(在1的左側)，具有統計學意義，即認為BCG聯合IL-2預防膀胱癌術后復發的療效在統計學上優于MMC；其余11個研究OR的95% CI跨過1(位于1的兩側)，即認為BCG 與MMC的療效差異無統計學意義。進行Meta分析匯總的結果提示BCG組OR=0.32，95%CI(0.2，0.5)在1的左側，具有統計學意義(P=0.000 01)，表示BCG組復發率是MMC的32%，即BCG組腫瘤復發風險比MMC降低67%。

圖1 BCG聯合IL-2與MMC膀胱灌注預防膀胱癌術后復發的效果Meta分析

3 發表偏倚分析

從漏斗圖可以看出存在偏倚，在沒有偏倚的情況下，治療效果估計值的準確性是隨著研究樣本量的增加而增加的，所以小樣本研究的效應值應散在、寬廣地分布在圖形底部，而大樣本研究的效應值相對集中地分布在圖形中部或頂部，由于大樣本研究的效應值分布隨著樣本量的增加而逐漸集中變窄，圖形形狀類似于一個倒置的對稱的倒漏斗狀；如果存在偏倚，比如陰性結果的研究未能發表，就會出現圖形缺角，見圖2。

圖2 偏倚圖

4 討 論

對于膀胱癌的治療，在外科手術后輔以灌注化療或灌注免疫治療已獲得共識,膀胱癌術后腫瘤復發率高達70%[14]，而這些輔助治療能夠顯著地降低腫瘤復發率。常見的術后輔助療法包括免疫藥物和化學藥物膀胱內灌注,最常用的是BCG和MMC，多數研究表明BCG預防膀胱癌術后復發效果更好，但同時具有更多的不良反應[15]。BCG膀胱內灌注的抗腫瘤機制，有人認為灌注BCG可引起IL-2的改變，IL-2誘導的淋巴細胞對腫瘤具有特異性殺傷作用。IL-2的腫瘤免疫原性尤為顯著，由T淋巴細胞合成，刺激T細胞增殖轉化成特異性細胞毒性T細胞，具有抗腫瘤效應。雖BCG已被公認是膀胱腫瘤術后最有效的免疫治療手段之一，但仍有不理想之處，許多研究認為聯合應用BCG與IL-2膀胱內灌注，可以減少BCG并發癥和增強免疫治療效果[16-17]。本文應用Meta分析方法對涉及BCG聯合IL-2與MMC膀胱灌注預防膀胱癌復發的國內13組比較研究進行分析，從而了解BCG聯合IL-2與MMC膀胱灌注預防膀胱癌復發的效果，如圖2所示，在總的13個研究中，有2個研究[6,9]顯示BCG聯合IL-2在統計學上優于MMC，其他研究[1-5,7,8,10-13]均顯示二者沒有統計學差異。本文對收集到的上述研究進行Meta分析，通過綜合多個研究的結果、增大樣本量來增加結論的把握度，解決上述研究結果的不一致性。通過分析表明，BCG聯合IL-2與MMC比較，可降低膀胱癌患者術后復發風險。

本研究不足之處首先為納入國內的研究，多為非隨機或隨機化方法不當或隨機化信息不全的研究，研究的方法學質量參差不齊，部分納入研究方法學質量偏低，許多研究對隨機化和分配隱藏的描述十分有限，使我們無法判斷試驗是否正確進行。如能獲得設計良好的隨機對照實驗加入本研究進行Meta分析，則可提供更可靠、更為穩健的證據，更好地指導臨床實踐。

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