氟比洛芬酯對兩種不同靶濃度瑞芬太尼輸注下七氟醚MACBAR的影響

李紅波，林 雷，陳 春，嚴 蕾

(1.湖北省遠安縣人民醫(yī)院麻醉科 444200；2.三峽大學第一臨床醫(yī)學院麻醉科 443003)

在現(xiàn)代氣管插管全身麻醉中由于肌肉松弛劑的常規(guī)使用，使得觀察吸入麻醉藥的效能不能再依靠體動反應。能阻滯傷害性刺激所引起的腎上腺素能反應的最低肺泡氣濃度(the minimum alveolar concentration which blocks the adrenergic response to a noxious stimulus,MACBAR)常用于評估術中吸入麻醉藥的劑量。

研究顯示，阿片類藥物能顯著減低吸入麻醉藥的MACBAR[1-2]。瑞芬太尼是一種選擇性作用于μ受體的超短效阿片類制劑，起效快，鎮(zhèn)痛效果好且不經(jīng)肝、腎代謝[3]。非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs)作為超前鎮(zhèn)痛的重要成員，可增強阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果和減少阿片類藥物的劑量及不良反應等[4]。氟比洛芬酯為NSAIDs的一種，有報道它可使七氟醚的MACBAR降低28%[5]。然而關于氟比洛芬酯聯(lián)合瑞芬太尼對七氟醚MACBAR的影響尚未見報道。本研究擬用改良序貫法觀察氟比洛芬酯在瑞芬太尼靶控輸注下對七氟醚MACBAR的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2011年1月至2011年7月?lián)衿谌橄滦懈共渴中g患者76例，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級Ⅰ～Ⅱ級，年齡20～50歲，切口長度至少10 cm。排除標準：腹腔鏡手術者；肥胖[體質量指數(shù)(BMI)>30 kg/m2者]；高血壓患者；嚴重心、肺、肝、腎及血液系統(tǒng)功能障礙患者；消化道潰瘍患者；長期飲酒及藥物濫用者；圍術期使用影響心血管系統(tǒng)反應的藥物；有阿司匹林哮喘，正在使用喹諾酮類藥物者。

1.2分組方法 采用電腦生成隨機數(shù)字表，將患者隨機分為4組：七氟醚+1 ng/mL瑞芬太尼 (A1組，n=24)；七氟醚+3 ng/mL瑞芬太尼 (A3組，n=21)；七氟醚+1 ng/mL瑞芬太尼+1 mg/kg氟比洛芬酯(F1組，n=17)；七氟醚+3 ng/mL瑞芬太尼 +1 mg/kg氟比洛芬酯(F3組，n=14)。

1.3麻醉方法 患者術前禁飲食8 h，不用術前針。入室后建立靜脈通路輸注林格氏液10 mL/kg，連接Datex-Ohmeda多功能麻醉監(jiān)護儀進行常規(guī)監(jiān)測，用麻醉氣體監(jiān)測儀監(jiān)測吸入和呼出的七氟醚濃度及呼氣末CO2分壓(PETCO2)。經(jīng)面罩吸純氧3 min后開始麻醉誘導，瑞芬太尼效應室濃度3 ng/mL靶控輸注(CP-600TCI型注射泵，北京思路高醫(yī)療科技有限公司，輸注模型Minto，配藥濃度20 μg/mL)，同時靜注丙泊酚2 mg/kg、順式阿曲庫銨0.15 mg/kg。待患者意識消失，肌松滿意后行氣管插管，接Fabius Tiro麻醉機行機械通氣，維持PETCO2在32～35 mm Hg，并開始吸入七氟醚(日本丸石制藥株式會社/雅培公司，批號：H20040586)，氧流量設置在10 L/min，預設七氟醚濃度以呼出濃度為標準，達預定濃度后氧流量調至1 L/min。在手術切皮前保持預定濃度至少20 min。A1、F1組患者在誘導后瑞芬太尼濃度減為1 ng/mL，A3、F3組患者維持原濃度輸注，F(xiàn)1及F3組在切皮前15 min給予氟比洛芬酯(北京泰德制藥有限公司，批號：5040T)1.0 mg/kg緩慢靜注1 min以上。記錄各患者麻醉誘導前、切皮前2 min、切皮后5 min內每分鐘的HR和MAP，取切皮前兩次測量值的平均數(shù)為基礎值，切皮后5次測量值的均數(shù)為切皮后均值。切皮前MAP<50 mm Hg需使用麻黃素等藥物則排除實驗，相同的七氟醚濃度用于下一實驗對象。實驗結束立即靜注咪達唑侖0.05 mg/kg。術后24 h隨訪患者有無術中知曉。

1.4MACBAR的測定 采用改良的序貫法， A1、A3、F1、F3組均以呼氣末七氟醚濃度2.5%開始實驗。若患者反應為陽性(切皮后MAP和心率中任何一項均值超出基礎值的15.0%)，則下一例七氟醚濃度上調0.5%；若患者反應為陰性(切皮后MAP和心率均值升高幅度小于基礎值的15.0%)，則下一例七氟醚濃度下調0.5%，直到觀察到3個連續(xù)的上下波形出現(xiàn)。將3個波形的終點值設為平衡點，其后以0.2%的級差按前述方法繼續(xù)實驗直至出現(xiàn)4次陰性-陽性交換點。根據(jù)平衡點后陰性結果與陽性結果的中點的均值計算出每組的七氟醚MACBAR。

2 結 果

2.1患者的一般情況 76例患者均完成實驗，4組患者性別構成比、年齡、身高、體質量、麻醉誘導前基礎心率和MAP、切皮前心率和MAP比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。術后隨訪均未見術中知曉事件發(fā)生。

2.2七氟醚MACBARA1、F1組七氟醚的MACBAR分別為2.03%(95%CI：1.9%～2.1%)和1.65%(95%CI：1.5%～1.9%)，F(xiàn)1組較A1組減少18.8%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；A3、F3組七氟醚的MACBAR分別為0.4%(95%CI：0.2%～0.6%)和0.35%(95%CI：0.2%～0.4%)，F(xiàn)3組較A3組減少12.5%，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與A3組比較，F(xiàn)3組七氟醚MACBAR減低12.5%，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。A1、A3、F1和F3組應用改良序貫法進行實驗的反應曲線見圖1～4。

2.3各組七氟醚ED50和ED95通過Probit法計算得出，A1組七氟醚ED50和ED95分別是2.14%(95%CI：1.97%～2.35%)和2.4%(95%CI：2.25%～3.17%)，A3組七氟醚ED50和ED95分別是0.46%(95%CI：0.32%～0.62%)和0.66%(95%CI：0.54%～1.30%)，F(xiàn)1組七氟醚ED50和ED95分別是1.65%(95%CI：1.42%～1.82%)和1.91%(95%CI：1.76%～2.58%)，F(xiàn)3組七氟醚ED50和ED95分別是0.36%(95%CI：0.19%～0.54%)和0.56%(95%CI：0.43%～1.20%)。各組的ED50與序貫法計算得出的MACBAR比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

圖1 A1組切皮時序貫反應曲線

圖2 F1組切皮時序貫反應曲線

圖3 A3組切皮時序貫反應曲線

圖4 F3組切皮時序貫反應曲線

3 討 論

氟比洛芬酯是非選擇性NSAIDs靶向鎮(zhèn)痛藥，通過在脊髓和外周抑制環(huán)氧化酶(COX)減少前列腺素生物合成[6-7]，減輕手術創(chuàng)傷的炎癥反應，減弱有害刺激引起的外周和中樞敏感化，從而起到鎮(zhèn)痛作用。脂微球可選擇性聚集在炎癥組織和血管損傷部位，使藥物具有靶向性，可靶向作用在手術切口及炎癥部位[7]。該制劑藥效更強，起效更迅速，10～15 min出現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用，持續(xù)時間大于6 h[8]，且不易引起胃黏膜損傷等不良反應。作為超前鎮(zhèn)痛藥能抑制或減輕應激反應，并能減少術后鎮(zhèn)痛藥物的用量[9]。

劉志慧和呂黃偉[5]研究了氟比洛芬酯對七氟醚的MACBAR的影響，發(fā)現(xiàn)與吸入麻醉劑有協(xié)同作用，可降低七氟醚的MACBAR。但在現(xiàn)代平衡麻醉中，吸入麻醉藥常常與阿片類藥物聯(lián)合使用。本研究發(fā)現(xiàn)，瑞芬太尼靶控濃度在1 ng/mL時，七氟醚MACBAR為2.03%(95%CI：1.9%～2.1%)，氟比洛芬酯可降低七氟醚的MACBAR；瑞芬太尼靶控濃度在3 ng/mL，七氟醚MACBAR為0.4%(95%CI：0.2%～0.6%)，氟比洛芬酯可減低七氟醚的MACBAR，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。分析原因可能為大劑量瑞芬太尼掩蓋了其相關效應，但亦不能排除氟比洛芬酯具有封頂效應的可能。

在本研究中，A1組七氟醚MACBAR略高于龍鍵晶和張宏[10]的研究結果，分析原因可能與其誘導時使用了咪達唑侖有關；但低于Andrea等[11]的研究結果3.96%(95%CI：3.69%～4.23%)，可能與所用藥物劑型及種類差異有關。A3組七氟醚MACBAR與國內、外研究結果基本一致[10-11]。本研究中F3組七氟醚MACBAR僅只有0.35%，已低于七氟醚的清醒期MAC(MACawake，0.68%)，提示患者可能發(fā)生術中知曉，但術后訪視均未發(fā)現(xiàn)有術中知曉，這可能與及時使用了咪達唑侖有關，但氟比洛芬酯及瑞芬太尼是否改變了七氟醚的MACawake并無文獻報道，還有待于進一步研究。

本研究采用改良序貫法，在國內外大量基礎及臨床藥理研究中已被廣泛應用[12-13]，保證了研究方法的準確性，使實驗數(shù)據(jù)更具說服力。誘導時瑞芬太尼采用3 ng/mL的效應室濃度以充分抑制插管時的應激反應，這可能是本研究的不足之處。但在插管后立即調整至實驗濃度，并在切皮前維持至少20 min，根據(jù)瑞芬太尼的藥代動力學和藥效學特點，切皮時已達到效應室平衡濃度。

研究中沒有直接測定瑞芬太尼及氟比洛芬酯的血漿藥物濃度，可能是本研究的另一不足，但Minto等[14]的輸注模型是一個較成熟的靶控輸注模式，已被證明能準確預測瑞芬太尼的血漿和效應室濃度[14]。

本研究顯示，A1、F1組七氟醚的MACBAR分別為2.03%(95%CI：1.9%～2.1%)和1.65%(95%CI：1.5%～1.9%)，F(xiàn)1組較A1組減少18.8%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；A3、F3組七氟醚的MACBAR分別為0.4%(95%CI：0.2%～0.6%)和0.35%(95%CI：0.2%～0.4%)，F(xiàn)3組較A3組減少12.5%，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，為超前鎮(zhèn)痛的臨床合理用藥提供了依據(jù)。

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