對氧磷酶1基因Q192R多態(tài)性和缺血性腦卒中關(guān)系的系統(tǒng)評價

肖華，張珊珊，王運(yùn)鋒，黃林，文嵐，柳華△

(1.自貢市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 自貢 643000;2.南充市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 南充 637000)

對氧磷酶1基因Q192R多態(tài)性和缺血性腦卒中關(guān)系的系統(tǒng)評價

肖華1，張珊珊2，王運(yùn)鋒2，黃林1，文嵐1，柳華2△

(1.自貢市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 自貢 643000;2.南充市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 南充 637000)

目的:使用系統(tǒng)評價方法評價對氧磷酶1基因Q192R多態(tài)性與缺血性腦卒中的關(guān)系。方法:廣泛檢索了中英文數(shù)據(jù)庫以發(fā)現(xiàn)合格研究，使用隨機(jī)或固定效應(yīng)模型計算合并比值比(OR值)，使用Q檢驗評估研究之間異質(zhì)性，使用Egger's(埃格)檢驗和漏斗圖評估發(fā)表偏倚。結(jié)果:總共23個研究納入Meta分析，發(fā)現(xiàn)在所有人群中，對氧磷酶1基因Q192R多態(tài)性R等位基因或RR基因型增加了缺血性卒中發(fā)病風(fēng)險(192 R等位基因:OR:1.21，95%CI:1.08～1.35，P=0.0009;192 RR基因型:OR:1.25，95%CI:1.06～1.49，P=0.009)。結(jié)論:現(xiàn)有的證據(jù)表明，Q192 R多態(tài)性(主要是R等位基因和RR基因型)增加了缺血性卒中的發(fā)病風(fēng)險，該結(jié)論需大樣本進(jìn)一步研究驗證。

對氧磷酶;PON;缺血性腦卒中;腦梗死;系統(tǒng)評價;Meta分析

腦卒中是全世界第二位最常見的死亡原因和主要的致殘原因［1］。2008年調(diào)查發(fā)現(xiàn)，腦血管疾病已經(jīng)成為中國大陸居民最常見的死亡原因［2］。大部分腦卒中屬于缺血性質(zhì)，在發(fā)達(dá)國家，缺血性卒中(ischemic stroke，IS)約占卒中的67.3%～80.5%，在中國約為43.7%～78.9%［3］。大多數(shù)IS是由動脈粥樣硬化導(dǎo)致的動脈閉塞所引起［4］，因此，動脈粥樣硬化相關(guān)基因變異研究對理解IS的病理生理學(xué)機(jī)制有重要作用。對氧磷酶(PON)具有能使低密度脂蛋白(LDL)免受氧化和維持高密度脂蛋白(HDL)作用的功能［5］，從而防止動脈粥樣硬化的發(fā)展，然而，PON基因具有多種多態(tài)性，其中，PON1基因多態(tài)性解釋了個體間PON酶濃度和活性差異的60%［6］，PON1 Q192 R多態(tài)性能更有效的防止LDL氧化［5］。因此認(rèn)為PON1基因Q192 R多態(tài)性可能是IS的一個風(fēng)險因素［4］。

全世界許多研究探討了不同人群PON1基因Q192R多態(tài)性和IS的關(guān)系，然而，各研究結(jié)果卻不一致。為了更全面評估PON1 Q192R基因多態(tài)性對IS的潛在影響，我們使用系統(tǒng)評價方法分析了所有相關(guān)研究。

1 材料與方法

1.1 合格研究的納入

以“對氧磷”、“PON”、“基因”、“多態(tài)性”、“遺傳變異”、“卒中”、“中風(fēng)”、“腦血管”、“腦梗塞”和“腦梗死”不同組合作為關(guān)鍵詞，全面檢索PubMed(1966～2011.10)、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(EMBASE)(1966～2011.10)、循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(The Cochrane Library)(2011年10期)、BIOSIS Preview數(shù)據(jù)庫(1990～2011.10)、心理學(xué)文獻(xiàn)資料庫(PsycINFO)(1967～2011.10)、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(CBMdisc)(1979～2011.10)等中英文數(shù)據(jù)庫，凡是涉及PON1 Q192 R基因多態(tài)性與卒中關(guān)系的研究都被仔細(xì)評估。

相關(guān)研究的參考文獻(xiàn)，綜述文章、有關(guān)會議的摘要都被檢索以發(fā)現(xiàn)可能的合格研究。若有重復(fù)發(fā)表，只納入最近期或最完整的研究。對照人群來源不受限制，對照組人群基因型分布不符合Hardy-Weinberg平衡規(guī)律(HWE)的研究被排除［7］。

符合下列標(biāo)準(zhǔn)的研究被納入Meta分析:①基于人群的病例對照研究，巢式病例對照或隊列研究，探討PON1 Q192 R基因多態(tài)性和IS相互關(guān)系;②IS的診斷采用已被各國廣泛接受的診斷標(biāo)準(zhǔn);③對照組是無關(guān)個體，經(jīng)檢查確認(rèn)無任何血管疾病;④對照組和病例組都詳細(xì)描述了等位基因和基因型頻率分布;⑤對照組人群基因型分布符合HWE［8］。

1.2 數(shù)據(jù)提取

對合格研究提取以下信息:①文獻(xiàn)作者、研究對象國家和種族背景、發(fā)表年代和雜志名稱;②納入研究總的例數(shù)，病例和對照組研究對象的定義和特點;③病例和對照組的等位基因和基因型的分布情況;④基因分析樣本來源和采用的方法、IS亞型以及基因－基因和基因－環(huán)境相互作用的信息。

基因頻率若未給出，應(yīng)盡量計算出。對于包括不同種族受試者的那些文獻(xiàn)，應(yīng)將每一個種族的數(shù)據(jù)分開提取。如果以上信息不完整，我們將聯(lián)系通訊作者獲取。

1.3 數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計學(xué)分析

采用Cochrane圖書館提供的Review Manager 5.0軟件，使用隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型計算合并OR值和95%可信區(qū)間(95%CI)，使用Q檢驗評估研究之間的同質(zhì)性。采用I2度量對異質(zhì)性量化［9］。若各研究間存在異質(zhì)性，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型計算數(shù)據(jù)合并后的OR值，采用卡方檢驗驗證HWE。設(shè)定Q統(tǒng)計量(P＜0.10)、其它統(tǒng)計量(P＜0.05)具有統(tǒng)計學(xué)意義［10］。使用Meta分析基于以下遺傳模型檢測PON1 Q192R基因多態(tài)性與IS發(fā)病的相關(guān)性［11］:①等位基因比較;②隱性遺傳模式;③顯性遺傳模式。采用漏斗圖評估發(fā)表偏倚，若P＜0.10則認(rèn)為有偏倚。

由于大血管疾病(LVD)或動脈粥樣硬化性腦梗死(ACI)有更強(qiáng)遺傳背景［12］，所以只有LVD或ACI的數(shù)據(jù)被納入最后的分析，同時，進(jìn)行IS亞型的亞組分析以便檢測可能的亞型特異性的易感基因。因為PON基因多態(tài)性表現(xiàn)出較強(qiáng)的種族差異［13］，我們對不同種族人群也進(jìn)行了分開分析［11］。敏感性分析用于排除某些特異性研究［11］，例如在病例組或?qū)φ战M沒有PON1 Q192 R遺傳變異發(fā)生的研究，因為上述情況可能導(dǎo)致評估結(jié)果不確定。

2 結(jié)果

2.1 入選研究及特征

通過檢索，我們初步選定了67項可能符合標(biāo)準(zhǔn)的研究，經(jīng)過全文閱讀，23項研究(3959例病例和7271例對照)納入分析［14－36］。其中，6項研究對象來自高加索人群［18，23，26－27，30，32］，17項來自亞洲人群［14－17，19－22，24－25，28－29，31，33－36］，10項研究單獨分析了LVD或ACI亞型［15－20，24，27－28，30］，其中3項來自高加索人群［18，27，30］，7項來自亞洲人群［15－17，19－20，24，28］。

在基因分型方法中，除了兩項研究分別采用了動態(tài)等位基因特異性雜交(DASH)［23］及LightCycler實時熒光PCR SNP基因分型［29］外，其余所有研究均采用常見的基因分型方法，例如:聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)，酶消化法和電泳法。納入研究的特征見表1。

表1 納入研究的特點

續(xù)表

2.2 PON1 Q192 R基因多態(tài)性與IS

在總?cè)巳褐校琑等位基因(OR:1.21，95%CI:1.08～1.35，P=0.0009)和RR純合子(OR:1.25，95%CI:1.06～1.49，P=0.009)增加了IS易感性，而QQ純合子人群IS發(fā)病的危險性降低(OR:0.74，95%CI:0.62～0.89，P=0.002)。在所有遺傳分析模式中，研究間的異質(zhì)性均被發(fā)現(xiàn)。隱性模型中PON1 Q192 R基因多態(tài)性與IS之間的關(guān)系結(jié)果見圖1。對亞洲人群的分析顯示PON1 Q192R的QQ基因型對IS有保護(hù)作用(OR:0.66，95%CI:0.51～0.84，P=0.001)，然而，R等位基因與RR基因型攜帶者IS發(fā)病風(fēng)險增加了1.27和1.3倍(等位基因比較:OR:1.27，95%CI:1.10～1.46，P=0.0008;隱性遺傳模型:OR:1.31，95%CI:1.08～1.60，P=0.006)，三個遺傳模型中都發(fā)現(xiàn)研究之間的異質(zhì)性。在亞洲人群研究的異質(zhì)性分析中，單個研究［35］的排除降低了異質(zhì)性，但沒有改變PON1 Q192R基因多態(tài)性與IS之間的關(guān)系。在高加索人群樣本中，沒有發(fā)現(xiàn)PON1 Q192R基因多態(tài)性與IS的相互關(guān)系和研究之間的異質(zhì)性。

在IS亞型的分析中，由于LVD與ACI有共同的發(fā)病機(jī)理，因而把兩者合并為一組稱為ACI。分析發(fā)現(xiàn)，QQ基因型的人群ACI的風(fēng)險降低(OR:0.70，95%CI:0.57～0.86，P=0.0006)，R等位基因與RR純合子對ACI的易感性增加(OR:1.34，95%CI:1.18～1.52，P＜0.00001;OR:1.48，95%CI:1.21～1.81，P=0.0001)(圖省略)，在所有的比較分析中，沒有發(fā)現(xiàn)研究之間的異質(zhì)性。當(dāng)把研究局限在亞洲人群時，上述結(jié)果保持不變，沒有發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性。對于高加索人群，沒有發(fā)現(xiàn)二者關(guān)系和研究之間異質(zhì)性。

在敏感性分析中，排除基因突變?yōu)榱愕难芯浚?9］，所有的分析顯示無論在總?cè)巳哼€是亞種族人群中，結(jié)果是與前述分析相似。由于ACI研究中沒有PON基因突變率為零的研究，因而沒有進(jìn)行ACI亞組的敏感性分析。

在出版偏倚分析中，我們發(fā)現(xiàn)存在偏倚(P=0.088，Egger's test)，然而在其它亞種族人群中沒有發(fā)現(xiàn)出版偏倚(亞洲人群:P=0.142;高加索人:P=0.335;Egger's test)。

3 討論

本Meta分析顯示:在總?cè)巳汉蛠喼奕巳褐校琍ON1 Q192R多態(tài)性R等位基因或者RR基因型對IS或者ACI的易感性均增加;然而QQ純合子具有保護(hù)作用。

3.1 Q192R多態(tài)性與IS

眾所周知，動脈粥樣硬化在IS(尤其是ACI)的病理過程中有著重要意義。動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的病理生理過程是通過LDL進(jìn)入血管壁破壞血管內(nèi)皮來啟動和維持的，緊接著一系列后續(xù)過程即LDL的氧化，炎癥細(xì)胞的聚集和炎癥反應(yīng)［37］。而HDL通過減少全身及局部炎癥，避免LDL氧化來發(fā)揮抗動脈粥樣硬化效應(yīng)［37］。PON1存在于HDL分子中，維持HDL功能和保護(hù)LDL不被氧化。

研究表明，192R PON1水解脂氧化物活性更低，因而抗動脈粥樣硬化作用較弱，然而192Q PON1在避免LDL氧化方面有著更好的作用［38－39］。另外一些證據(jù)也證實，192R不止影響PON1的活性，同時也增加一些已明確能引起動脈粥樣硬化的危險因素的易感性，這些危險因素包括糖尿病，吸煙等［37］。而且，192RR與氧破壞引起的內(nèi)皮功能紊亂有關(guān)［40］。總之，以上研究可能解釋了PON1 Q192R多態(tài)性與IS之間的關(guān)系。

3.2 出版偏倚

在Meta分析中，偏倚的一個最重要來源是由于期刊出版偏向于陽性結(jié)果導(dǎo)致納入合格研究的偏倚［41］。我們的分析發(fā)現(xiàn)PON1 Q192R多態(tài)性研究的漏斗圖不對稱，雖然方法學(xué)質(zhì)量差異或者其他原因也可導(dǎo)致漏斗圖不對稱［41］，但這仍表明存在文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。

3.3 本研究局限性

本研究具有一定局限性，首先，用于以人口為基礎(chǔ)的觀察性研究的Meta分析法的一個局限性在于這些研究只能得出對結(jié)論的估計，然而后者受一些混雜因素(如各研究之間，每一個研究的病例與對照之間年齡，性別，種族混雜)的可能影響［8］。在目前的Meta分析中，兩項關(guān)于PON1 Q192R［25，33］的研究納入的是45歲以下人群，某些研究對照組人群變異較大，從健康人群到其它非研究病種的住院病人。并且，關(guān)于種族的定義也有不同的標(biāo)準(zhǔn)，因而也不能除外種族因素對我們研究結(jié)果的影響。另外，病人的臨床異質(zhì)性可能也是一個混雜因素。第二，本Meta分析中包含的研究數(shù)目較小。因此，結(jié)果可能受隨機(jī)錯誤，出版偏倚等因素的影響，比如本分析中發(fā)現(xiàn)存在出版偏倚，且包含在亞組分析中的研究數(shù)目少。第三種可能的局限性是存在語言偏倚，我們只發(fā)現(xiàn)了關(guān)于PON與IS關(guān)系分析的中英文文獻(xiàn)。然而，那些用其它語言發(fā)表的文章可能并沒有收錄在國際數(shù)據(jù)庫里，因此沒有被檢索到。

總之，目前的證據(jù)提示在總?cè)巳?主要是亞洲人群)，PON1 Q192R，R等位或者RR基因型增加了IS的危險性，需要大樣本和方法學(xué)改進(jìn)的研究進(jìn)一步驗證。而且由于IS異質(zhì)性的存在，對IS亞型，基因－基因，基因－環(huán)境之間相互作用的分析也是很有必要的。

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A systematic review on the relationship of PON1 Q192R and ischemic stroke

XIAO Hua1，ZHANG Shan-shan2，WANG Yun-feng2，HUANG Lin1，WEN Lan1，LIU Hua2*
(1.The First People's Hospital of Zigong，Zigong 643000;2.Nanchong Central Hospital，Nanchong 637000，Sichuan，China)

Objective:This study aimed to evaluate the association between the paraoxonase 1(PON1)gene Q192R variants and ischemic stroke by using a systematic review with meta-analysis.Methods:Relevant studies were identified by searching English and Chinese databases extensively.Allele and genotype frequencies for each included study were extracted.The odds ratio(OR)was calculated using a random-effects or fixed-effects model.Q statistic was used to evaluate homogeneity，and Egger's test and Funnel plot were used to assess publication bias.For family－based association studies，a descriptive analysis was carried out.Results:A total of 23 studies were identified for meta-analysis.It was found that the R allele or RR genotype of PON1 Q192 R polymorphism had an increased risk for ischemic stroke in the general population(192 R allele:OR:1.21，95%CI:1.08～1.35，P=0.0009 and 192 RR genotype:OR:1.25，95%CI:1.06～1.49，P=0.009 in general population，respectively).Conclusions:Existing evidence indicates that the Q192R polymorphism(the R allele and RR genotype)is associated with an increased risk of ischemic stroke in the general population.Future studies with larger sample sizes will be necessary to confirm the present results.

Ischemic stroke;Cerebral infarction;PON;Paraoxonase;Meta-analysis;Systematic review

1005-3697(2012)06-0586-07

R743.3

A

10.3969/j.issn.1005-3697.2012.06.017

四川省衛(wèi)生廳科研項目(100332)

2012-06-15

肖華(1975－)，女，四川自貢人，主治醫(yī)師，主要從事腦血管疾病研究。

△通訊作者:柳華，E-mail:hxliumedidoctor@163.com網(wǎng)絡(luò)出版時間:2012-11-1217∶34

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