自身免疫性肝炎－原發性膽汁性肝硬化重疊綜合征的臨床特征及診療分析

鄭盛，楊晉輝，尤麗英，唐映梅

自身免疫性肝炎－原發性膽汁性肝硬化重疊綜合征的臨床特征及診療分析

鄭盛，楊晉輝，尤麗英，唐映梅

目的探討自身免疫性肝炎(AIH)－原發性膽汁性肝硬化(PBC)重疊綜合征的臨床特征、治療方法及療效。方法從我院2005年1月—2011年1月收治的287例自身免疫性肝病患者中篩選出AIH－PBC患者42例，30例患者接受熊去氧膽酸(UDCA)聯合潑尼松治療;12例患者接受UDCA、潑尼松和硫唑嘌呤聯合治療?；仡櫡治銎湟话阗Y料、血清生化及免疫指標、影像學檢查及肝組織學病理檢查。結果(1)42例AIH－PBC重疊綜合征患者中，女36例，男6例;平均發病年齡為(58.1±6.9)歲。患者均出現食欲不振、關節肌肉酸痛、腹脹等臨床癥狀，28.57%(12/42)的患者出現乏力，19.05%(8/42)出現皮膚瘙癢，7.14%(3/42)出現消化道出血;均出現雙下肢水腫、腹腔積液、肝脾腫大等臨床體征，45.24%(19/42)的患者出現黃疸。(2)所有患者血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉肽酶(GGT)、總膽紅素(TBiL)水平均高于參考值，83.33%(35/42)的患者球蛋白(GLO)或免疫球蛋白G(IgG)水平升高，38.10%(16/42)免疫球蛋白M(IgM)水平升高，97.62%(41/42)抗核抗體(ANA)陽性，92.86%(39/42)抗線粒體抗體(AMA)和(或)AMA－M2陽性，7.14%(3/42)抗平滑肌抗體(SMA)陽性。(3)52.38%(22/42)的患者合并干燥綜合征，4.76%(2/42)合并肺纖維化，14.29%(6/42)合并結節性甲狀腺腫大，11.90%(6/42)合并腰椎和(或)肋骨骨折。42.86%(18/42)的患者出現匯管區漿細胞浸潤，14.29%(6/42)出現玫瑰花結樣改變，9.52%(4/42)出現膽管炎或肉芽腫，11.90%(5/42)出現小膽管增生、小葉間膽管消失，40.48%(17/42)出現肝細胞膽汁淤積，35.71%(15/42)出現匯管區纖維組織增生、假小葉形成。(4)所有患者病情緩解率為61.90%(26/42)，病情進展率為28.57%(12/42)，不完全應答率為28.57%(12/42)，復發率為11.90(5/42)，治療失敗率為9.52%(4/42)。結論AIH－PBC重疊綜合征表現出AIH和PBC的雙重特征，但又不完全是二者的重疊。UDCA聯合糖皮質激素治療可明顯改善患者AIH－PBC生化指標，延緩患者病情進展，提高患者生存率，緩解率也較高。

肝炎，自身免疫性;肝硬化，膽汁性;治療結果;預后

自身免疫性肝病(ALD)是一組病因不明、免疫介導的

肝臟損傷，包括自身免疫性肝炎(AIH)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)和原發性硬化性膽管炎(PSC)［1］。臨床上部分患者同時或在病程的不同階段具有其中兩種疾病的臨床、生化、免疫及組織學特征時稱為重疊綜合征，其中以AIH－PBC重疊綜合征最為常見［2］。但由于AIH－PBC重疊綜合征發生率較低且缺乏統一的診斷標準，臨床醫生對該病缺乏足夠的認知。目前關于AIH－PBC重疊綜合征的大規模隨機雙盲對照臨床試驗和前瞻性對照研究較少，治療研究進展得相當緩慢。國外有關熊去氧膽酸(UDCA)與免疫抑制劑聯合治療AIH－PBC重疊綜合征的長期隨訪研究結果令人鼓舞［3－4］，但國內相關研究報道較少［5］。本研究通過回顧分析我院收治的42例AIH－PBC重疊綜合征患者的臨床特征、治療方法及療效，旨在加強對該病的認識，了解其臨床診療特點，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象從我院2005年1月—2011年1月收治的287例自身ALD患者中篩選出AIH－PBC重疊綜合征患者42例，患者均有詳細的病史記錄和完整的檢查報告結果，并經肝臟穿刺活檢確診，治療均采用UDCA聯合糖皮質激素方案。所有患者病毒性肝炎標志物為陰性，無飲酒史及服用肝毒性藥物史。

1.2 診斷標準AIH－PBC重疊綜合征的診斷參照2009年歐洲肝病研究學會年會(EASL)頒布的《膽汁淤積性肝病的診治指南》［6］。AIH診斷標準:(1)丙氨酸氨基轉移酶(ALT)＞5×正常值上限(ULN);(2)免疫球蛋白(Ig)G＞2×ULN或抗平滑肌抗體酶(SMA)陽性;(3)肝組織活檢顯示匯管區周圍或小葉間隔淋巴細胞中重度碎屑樣壞死。PBC診斷標準:(1)堿性磷酸酶(ALP)＞2×ULN或谷氨酰轉肽酶(GGT)＞2×ULN;(2)抗線粒體抗體(AMA)≥1∶100;(3)肝組織活檢顯示中度或中度以上膽管損傷。AIH－PBC重疊綜合征的診斷須同時滿足上述兩種疾病每種診斷標準中的至少2條，且必須具備界面性肝炎的組織學證據。

1.3 治療及隨訪30例患者接受UDCA(13～15 mg·kg－1·d－1)聯合潑尼松(起始0.5～1.0 mg·kg－1·d－1，4周內逐步減至20 mg/d)治療;12例患者接受UDCA(13～15 mg·kg－1·d－1)、潑尼松(起始30 mg/d，4周內逐步減至10 mg/d)和硫唑嘌呤(50 mg/d)聯合治療。通過電話或門診對患者進行隨訪，隨訪截止日期為2012－06－31。

1.4 觀察指標(1)一般資料:患者的性別、發病年齡、臨床癥狀及體征;(2)血清生化及免疫指標:ALT、天冬氨酸氨基轉移本科(AST)、ALP、GGT、總膽紅素(TBiL)、球蛋白(GLO)、IgG、IgM、抗核抗體(ANA)、SMA、抗Ⅰ型肝腎微粒體抗體(LKM－1)、AMA、抗可溶性肝抗原抗體(SLA)、抗核點蛋白SP100及抗核包膜蛋白GP210;(3)影像學檢查及肝組織學病理檢查。

1.5 療效評價標準(1)患者治療及隨訪過程中出現以下情況之一定義為病情緩解:①癥狀消失;②TBiL和GLO水平恢復正常;③血清轉氨酶及ALP、GGT水平降至正常。(2)出現以下情況之一定義為病情進展:①慢性活動性肝炎進展至肝硬化;②出現食管和(或)胃底靜脈曲張破裂出血、自發性腹膜炎或肝性腦部;③死于肝病;④肝癌。(3)不完全應答:遵循治療2～3年后，臨床表現、實驗室檢查結果和組織學改變這3項中僅部分改善或無改善。(4)復發:血清轉氨酶、ALP、GGT中任意1項的水平升高≥3×ULN。(5)治療失敗:盡管遵循治療，但臨床表現、實驗室檢查結果和組織學改變這3項中任意1項發生惡化。

1.6 統計學方法應用SPSS 15.0統計軟件進行分析，計量資料以±s)表示，計數資料以百分數表示，采用描述性分析。

2 結果

2.1 一般資料42例AIH－PBC重疊綜合征患者中，女36例，男6例;發病年齡為45～62歲，平均(58.1±6.9)歲;確診時已有33.33%(14/42)的患者合并肝硬化。42例患者均出現食欲不振、關節肌肉酸痛、腹脹等臨床癥狀，28.57%(12/42)的患者出現乏力，19.05%(8/42)出現皮膚瘙癢，7.14%(3/42)出現消化道出血。42例患者均出現雙下肢水腫、腹腔積液、肝脾腫大等臨床體征，45.24%(19/42)的患者出現黃疸。

2.2 生化指標97.62%(41/42)的患者ANA陽性，7.14%(3/42)SMA陽性，92.86%(39/42)AMA和(或)AMA－M2陽性;2.38%(1/42)抗核點蛋白SP100及抗核包膜蛋白GP210陽性。42例患者血清ALT、AST、ALP、GGT、TBiL水平均高于參考值，83.33%(35/42)患者血清GLO和IgG水平升高，38.10%(16/42)患者血清IgM水平升高(見表1)。

表1 42例AIH－PBC重疊綜合征患者血清生化指標水平±s)Table 1 The level of biochemical indicators in 42 patients with AIH－PBC overlap syndrome

表1 42例AIH－PBC重疊綜合征患者血清生化指標水平±s)Table 1 The level of biochemical indicators in 42 patients with AIH－PBC overlap syndrome

注:ALT=丙氨酸氨基轉移酶，AST=天冬氨酸氨基轉移酶，ALP=堿性磷酸酶，GGT=谷氨酰轉肽酶，TBiL=總膽紅素，GLO=球蛋白，IgG=免疫球蛋白G，IgM=免疫球蛋白M

ALT(U/L)AST(U/L)ALP(U/L)GGT(U/L)TBiL(μmol/L)GLO(g/L)IgG(g/L)IgM(g/L)參考值0～400～4040～1500～400.0～17.120～407.0～16.6 18.8±6.23.50±0.76 0.40～3.45 AIH－PBC重疊綜合征患者229±56217±43338±82382±7375.36±13.7746±9

2.3 影像學檢查及肝組織病理學檢查(1)52.38%(22/42)的患者合并干燥綜合征，4.76%(2/42)合并肺纖維化，14.29%(6/42)合并結節性甲狀腺腫大，11.90%(6/42)合并腰椎和(或)肋骨骨折。(2)42.86%(18/42)的患者出現匯管區漿細胞浸潤，14.29%(6/42)出現玫瑰花結樣改變，9.52%(4/42)出現膽管炎或肉芽腫，11.90%(5/42)出現小膽管增生、小葉間膽管消失，40.48%(17/42)出現肝細胞膽汁淤積，35.71%(15/42)出現匯管區纖維組織增生、假小葉形成。

2.4 治療療效42例患者均獲得隨訪，隨訪時間為0.5～6.0年，中位時間4.1年。末次隨訪時患者ALT、AST、ALP、GGT、TBiL水平均緩慢下降至正常范圍，部分患者ALP和GGT水平出現輕微升高;其中12例患者在治療后進行了肝臟組織病理檢查，結果均提示肝組織炎癥、肝臟纖維化程度及膽管損傷程度較治療前明顯改善。42例患者病情緩解率為61.90%(26/42)，病情進展率為28.57%(12/42)，不完全應答率為28.57%(12/42)，復發率為11.90(5/42)，治療失敗率為9.52%(4/42)。5例復發患者均因停藥導致，復發時間為停藥后1～12個月，中位時間5個月。12例病情進展患者中，3例由活動性肝炎發展至肝硬化，6例發展至失代償期肝硬化，3例死亡(1例死于肝硬化并發癥，2例死于肝功能衰竭)。

3 討論

ALD是一組具有一定自身免疫基礎的炎癥性肝病，AIHPBC重疊綜合征是ALD重疊綜合征中最為常見的一種，但其并不是單純的AIH和PBC的疊加，具有復雜性和異質性［7］。世界范圍內尚缺乏對AIH－PBC重疊綜合征的大規模臨床研究，發病率不詳，其是否可作為一個獨立的疾病是目前爭論的熱點［8］。AIH－PBC重疊綜合征早期可無癥狀或癥狀隱匿，主要表現為乏力、黃疸、瘙癢等。AIH－PBC重疊綜合征與AIH、PBC一樣易合并其他自身免疫性疾病，但發生率較單純AIH和PBC高［9］。與PBC患者一樣，因小膽管病變造成膽汁酸排泄障礙和脂溶性維生素吸收障礙，AIH－PBC重疊綜合征患者易發生骨折，而同時應用糖皮質激素治療AIH增加了骨質疏松的發生率，所以AIH－PBC重疊綜合征患者骨折發生率較高，本組患者腰椎和(或)肋骨骨折發生率為11.90%。

本組患者的平均發病年齡為(58.1±6.9)歲，86.36%(36/42)的患者為女性，97.62%ANA陽性，92.86%AMA和(或)AMA－M2陽性，2.38%抗核點蛋白SP100及抗核包膜蛋白GP210陽性，所有患者AST、ALT、ALP、GGT、TBiL水平均升高，83.33%的患者血清GLO或IgG水平升高，38.10%血清IgM水平升高，與文獻報道一致［10］。AIH以肝炎為主，PBC以膽汁淤積為主，AIH－PBC重疊綜合征兼具了二者特征，本組患者ALT、AST水平升高可能是因為其具有肝細胞及膽管細胞雙重炎癥，相對損害更加嚴重;而本研究采用的嚴格的診斷標準有可能存在一定的偏倚。

肝穿刺病理學結果表明，AIH－PBC重疊綜合征的組織學特點包括:(1)各種炎性細胞直接浸潤膽管和肝細胞;(2)與肉芽腫性膽管炎和匯管炎相關的匯管區及其周圍淋巴細胞、漿細胞浸潤和(或)膽管消失;(3)界面性肝炎或與肝細胞腫脹、嗜酸性壞死有關的彌漫性炎性細胞浸潤。由于AIHPBC重疊綜合征兼具AIH與PBC的病理學特點，僅依靠組織學檢查不能鑒別診斷AIH和PBC。本組52.30%的患者存在不同程度的小膽管損害，35.71%存在匯管區纖維組織增生、假小葉形成，部分患者同時存在肝細胞和肝內小膽管病變。

目前推薦PBC的治療以UDCA為主，AIH以糖皮質激素為主，但有關AIH－PBC重疊綜合征的治療尚缺乏成熟的經驗及統一的標準。一項隨訪長達7.5年的關于AIH－PBC重疊綜合征治療的研究表明，UDCA聯合糖皮質激素是AIH－PBC重疊綜合征較好的治療方案［11］。UDCA可有效改善PBC患者膽汁淤積程度，延緩門脈高壓發生并延長患者生存時間［12－13］。本研究結果顯示，AIH－PBC重疊綜合征患者經UDCA聯合糖皮質激素治療后，反應膽汁淤積程度的生化學指標得到有效的改善，提示無論是單純的PBC還是AIH－PBC重疊綜合征，UDCA改善膽汁淤積程度的作用是一致的。糖皮質激素對維持和緩解AIH患者病情進展的效果是肯定的，本組患者治療后ALT、AST、ALP、GGT、TBiL水平均降至正常范圍，提示在AIH的治療中起改善生化指標作用的糖皮質激素同樣適用于AIH－PBC重疊綜合征。本組患者病情緩解率為61.90%，不完全應答率為28.57%，失敗率為9.52%，提示UDCA聯合糖皮質激素治療AIH－PBC重疊綜合征安全有效，可明顯改善其生化指標，但肝功能指標尤其是ALP、GGT常難以完全恢復至正常水平。鑒于AIH－PBC重疊綜合征患者停藥后較高的復發率，建議患者在病情緩解后維持長期治療。

新近研究結果顯示，UDCA聯合免疫抑制劑治療AIHPBC重疊綜合征的效果優于單獨使用UDCA或免疫抑制劑［14－15］。Muratori等［16］對17例AIH－PBC重疊綜合征患者使用UDCA或UDCA聯合免疫抑制劑進行治療，發現UDCA聯合免疫抑制劑治療者的生化指標改善率高于單用UDCA者，肝硬化進展率低于單用UDCA治療者;Silveira等［17］研究發現，UDCA聯合免疫抑制劑治療的患者較單用UDCA者肝癌發生率低。但UDCA聯合免疫抑制劑治療AIH－PBC重疊綜合征的長期療效尚不明確。

綜上所述，AIH－PBC重疊綜合征可以表現出AIH和PBC的雙重特征，但又不完全是二者的重疊;AIH－PBC重疊綜合征的患者應進行積極的UDCA聯合糖皮質激素治療，以獲取更佳的生化學應答及組織學改善，但需注意長期使用糖皮質激素的副作用［18］。但本研究樣本量較小，觀察時間較短，且為回顧性研究，如何更加合理地聯合應用糖皮質激素或免疫抑制劑值得進一步研究探索。

1 Czaja AJ．Frequency and nature of the variant syndromes of autoimmune liver disease［J］．Hepatology，1998，28(2):360－365．

2 Rust C，Beuers U．Overlap syndromes among autoimmune liver disease［J］．World J Gastroenterol，2008，14(21):3368－3373．

3 Muratori P，Granito A，Pappas G，et al．The serological profile of the autoimmune hepatitis/primary biliary cirrhosis overlap syndrome［J］．Am J Gastroenterol，2009，104(6):1420－1425．

4 Chazouilleres O，Wendum D，Serfaty L，et al．Long term outcome and response to therapy of primary biliary cirrhosis－autoimmune hepatitis overlap syndrome［J］．J Hepatol，2006，44(2):400－406．

5 Wu CH，Wang QH，Tian GS，et al．Clinical features of the overlap syndrome of autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis:retrospective study［J］．Chin Med J(Engl)，2006，119(3):238－241．

6 Ulrich B，Kirsten M．EASL Clinical Practice Guidelines:management of cholestatic liver diseases［J］．J Hepatol，2009，51(2):237－267．

7 Suzuki Y，Arase Y，Ikeda K，et al．Clinical and pathological characteristics of the autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis overlap syndrome［J］．J Gstroenterol Hepatol，2004，19(6):699－706．

8 Neuhauser M，Bjornsson E，Treeprasertsuk S，et al．Autoimmune hepatitis－PBC overlap syndrome:a simplified scoring system may assist in the diagnosis［J］．Am J Gastroenterol，2010，105(20):345－353．

9 Gheorghe I，Iacob S，Gheorghe C，et al．Frequency and predictive factors for overlap syndrome between autoimmune hepatitis and primary cholestatic liver disease［J］．Eur J Gastroenterol Hepatol，2004，16(6):585－592．

10 Luth S，Kanzler S，Frenzel C，et al．Characteristics and long term prognosis of the autoimmune hepatitis/primary sclerosing cholangitis overlap syndrome［J］．J Clin Gastroenterol，2009，43(1):75－80．

11 Prince MI，Chetwynd A，Craig WL，et al．Asymptomatic primary biliary cirrhosis:clinical features，prognosis，and symptom progression in a large population based cohort［J］．Gut，2004，53(6):865－870．

12 Bakker GJ，Haan YC，Maillette de Buy Wenniger LJ，et al．Sarcoidosis of the liver:to treat or not to treat?［J］．Neth J Med，2012，70(8):349－356．

13 Delgado JS，Vodonos A，Delgado B，et al．Primary biliary cirrhosis in Southern Israel:a 20－year follow－up study［J］．Eur J Intern Med，2012［Epub ahead of print］．

14 Manns MP，Czaja AJ，Gorham JD，et al．Diagnosis and management of autoimmune hepatitis［J］．Hepatology，2010，51(6):2193－2213．

15 Heike B，Christian S，Manns M．Autoimmune hepatitis［J］．J Pediatr Gastroenterol Nutr，2005，7(2):81－83．

16 Muratori P，Granito A，Quarneti C，et al．Autoimmune hepatitis in Italy:the Bologna experience［J］．J Hepatol，2009，50(6):1210－1218．

17 Silveira MG，Talwalkar JA，Angulo P，et al．Overlap of autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis:long term outcome［J］．Am J Gastroenterol，2007，102(6):1244－1250．

18 Yokokawa J，Saito H，Kanno Y，et al．Overlap of primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis:characterstics，therapy，and long term outcomes［J］．J Gastroenterol Hepatol，2010，25(2):376－382．

Clinical Feature and Treatment of Autoimmune Hepatitis－primary Biliary Cirrhosis Overlap Syndrome

ZHENG Sheng，YANG Jin－hui，YOU Li－ying，et al．Department of Gastroenterology，the Third People's Hospital of Yunnan，Kunming 650011，China

ObjectiveTo observe the clinical and pathological features and treatment of autoimmune hepatitis－primary biliary cirrhosis overlap syndrome(AIH－PBC)．MethodsAtotal of 42 AIH－PBC patients were screened out from 287 ATH patients in the Third People's Hospital of Yunnan from January 2005 to January 2011，30 of whom were given UDCA combined with prednisone，12 given UDCA，prednisone and azathioprine．General data，serum biochemical and immunological indicators and liver pathological examination were analyzed retrospectively.ResultsIn 42 ATH－PBC patients，36 females，6 males，average onset age was(58.1±6.9)years old．All patients presented with inappetence，articular muscular soreness，abdominal distension and other clinical symptoms．28.57%(12/42)patients had hypodynamia，19.05%(8/42)had itch of skin，7.14%(3/42)had alimentary tract hemorrhage;All had edema of both lower extremities，seroperitoneum，splenohepatomegalia and other clinical signs，45.24%(19/42)had jaundice．The serum levels of alanine aminotransferase(ALT)，aspartate aminotransferase(AST)，alkaline phosphatase(ALP)，γ－glutamyl transpeptidase(GGT)and total bilirubin(TBiL)increased in different degrees in 42 AIH－PBC patients．Globulin of immunoglobulin G(IgG)increased in 83.33%(35/42)，immunoglobulin M(IgM)increased in 38.10%(16/42)．The positive rates of antinuclear antibody(ANA)，anti－mitochondrial antibody(AMA)and anti－smooth muscle antibody(SMA)were 97.62%，92.86%，7.14%，respective-ly．52.38%patients combined with sicca syndrome，4.76%with pulmonary fibrosis，14.29%with nodular goiter，11.90%with fractures of lumbar vertebrae and(or)rib．42.86%patients had plasma cell infiltration of portal area，14.29%had rosette－like change，9.52%had cholangitis or granuloma，11.90%had small bile duct proliferation，interlobular bile duct disappearance，40.48%had cholestatic liver cells，35.71%had fibroplasia of portal area and pseudolobules formation．The remission rates of all patients were 61.90%，progression rate was 28.57%，incomplete response rate 28.57%，recurrence rate 11.90%，treatment failure rate 9.25%．ConclusionAIH－PBC overlap syndrome showed double features of both AIH and PBC but not absolutely overlapping．UDCA combined glucocorticoids therapy in AIH－PBC treatment can significantly improve patients'blood biochemical indexes，delay disease progression，improve survival rate and remission rate．

Hepatitis，autoimmune;Liver cirrhosis，biliary;Treatment outcome;Prognosis

R 575.1 R 575.22

A

1007－9572(2012)11－3710－04

10.3969/j.issn.1007－9572.2012.11.047

650011云南省昆明市，云南省第三人民醫院消化內科(鄭盛);昆明醫科大學第二附屬醫院肝病中心(楊晉輝，尤麗英，唐映梅)

楊晉輝，650011云南省昆明市，昆明醫科大學第二附屬醫院肝病中心;E－mail:zheng_sheng523@163.com

2012－09－20;

2012－10－25)

(本文編輯:鹿飛飛)