黃褐斑的治療進展

黃褐斑，好發于面部，多發于青年女性，少數也見于少年或老年女性及部分男性患者，發病機制不完全清楚，常見誘發因素有遺傳、紫外線照射，口服避孕藥、妊娠、甲狀腺疾患等造成的激素水平異常，抗驚厥藥物[1]以及精神因素[2]等。一項最新全球性的調查[3]發現，遺傳、紫外線照射和患者年齡較妊娠、口服避孕藥在黑素的生成因素中占有更重要位置。近年來本病治療有不少進展，現將其綜述如下。

1 系統治療

黃褐斑的發生主要與皮膚中黑素增加有關，酪氨酸酶是黑素在黑素細胞內生物合成過程中最主要的酶，黑素的增加與黑素細胞活性增強有關。黃褐斑治療目的是阻止黑素細胞的增生，抑制黑素小體的形成和促使其分解[4]。傳統的治療黃褐斑的藥物中，維生素C為還原劑，維生素E有抗氧化作用，二者均能抑制黑素生成。谷胱甘肽、半胱氨酸為酪氨酸酶中銅離子的絡合劑，因為能抑制絡氨酸酶的生成，故可以用于治療黃褐斑。

近年來發現止血環酸可以抑制黑素合成，李大寧等[5]利用中波紫外線照射豚鼠裸露皮膚，制造色素沉著斑動物模型，將止血環酸注射于動物皮損，觀察用藥前后皮損內黑素細胞標記物HMB45(抗黑素瘤特異性抗體)的表達及黑素含量的變化，發現注射藥物的皮損內黑素細胞的數量無明顯變化，黑素含量減少，說明止血環酸不影響黑素細胞的數量，可能是通過影響黑素細胞的功能，抑制黑素表達，從而達到淡化色斑的效果。廖烈蘭等[6]給予176例患者口服止血環酸片0.25g，維生素E膠囊0.1g，維生素C膠囊0.1g，均3次/天；并輔以中藥祛斑面膜敷治30min，1次/周；對照組70例患者，除不服用止血環酸片外，其余治療措施與治療組相同，療程60天。結果與對照組相比，黃褐斑面積減少程度、評分指數下降程度均有差異（P＜0.001），其中隨機抽查61例治療前后凝血功能和血液流變學指標進行測定并調查女性經期天數，所有指標在治療前后差異無顯著性，認為止血環酸治療黃褐斑有效、安全。

2 外用藥物治療

外用藥物一直是黃褐斑治療的主要方法，主要適用于表皮型黃褐斑[7]，最新研究表明黃褐斑根據黑素在皮膚中的深淺組織學分類并不完全正確，黃褐斑的形成與表皮中的黑素更密切[8-9]，這為外用藥物提供了更廣泛的使用依據。

2.1氫醌：又名對苯二酚，氫醌與酪氨酸酶的底物酪氨酸相似，從而可以競爭性抑制酪氨酸酶活性，影響黑素的形成，另外氫醌在酪氨酸酶作用下被氧化成有毒性的半醌基物質，使黑素細胞胞膜脂質發生過氧化，導致細胞膜結構破壞，引起細胞死亡。氫醌是氧化劑，發生氧化反應后顏色由白色變為棕色而失效，治療作用消失[10]。應用濃度在2%～5%，每日1次，5～7周見效，需維持治療至少3月，多達1年[7]。氫醌應用的主要局部不良反應有局部刺激性、接觸性皮炎、色素減退斑。色素減退一般可以復色，但有時會持久存在，特別在高濃度時更易發生，此外長時間應用可能會引起黃褐色色素沉著。少數在應用部位見膠樣粟丘疹、色素沉著，也有甲變色、暫時的血紅蛋白減少等報道[11]。考慮其不良反應，許多國家已禁止在化妝品中摻合氫醌。目前普遍建議氫醌和其他藥如類固醇等聯合使用。

2.2 壬二酸：壬二酸對黑素細胞具有抗增殖和毒性作用，抑制線粒體氧化還原酶活性和DNA合成，對正常皮膚中黑素分布集中的地方，外用壬二酸無脫色作用，分析可能是由于其選擇作用于功能活躍的黑素細胞[12]。一項雙盲研究顯示20%的壬二酸相當于4%的氫醌[13]，其主要不良反應有用藥部位瘙癢、輕微紅斑和灼熱感[14]。

2.3 視黃醇類：維A酸對黑素形成的多個步驟均有抑制作用，通過促進表皮形成、縮短表皮更替時間，進而減少角質形成細胞與黑素細胞的接觸[15]，與氫醌聯用后，會明顯延長維A酸的作用時間，兩藥聯用24周后，黃褐斑有明顯改善[11]。另一項隨機試驗顯示阿達帕林與維A酸具有同樣的療效，但副作用小于后者[16]。

2.4 對甲氧酚：氫醌衍生物，可能是由于對形成黑素前體的競爭性抑制發揮作用[10]，目前，2%對甲氧酚與0.01%維A酸混合制劑已用于臨床，一項隨機雙盲的研究顯示，本藥在治療色素痣和色素沉著斑時有不錯的療效和耐受性，在前臂優于3%的氫醌，面部與3%的氫醌相同[17]。

2.5 植物提取物：包括熊果苷、N- 乙酰基-4-S-半胱胺基酚、沒食子酸、甘草衍生物等，此類提取物從實驗中證實具有退色素作用，但大多缺乏可靠的臨床對照試驗[18]。

黑素的生成是一個多環節、復雜的過程，不同的外用藥物作用于不同環節，理論上，針對不同環節的藥物合理的聯合應用能起到更好效果。氫醌是合成藥物中的主要部分，它可以與羥乙酸、壬二酸、曲酸、維A酸以及皮質激素進行混合。目前研究最多、應用最廣的合成是所謂的“三藥組合（triple combination）”，包括5%氫醌、0.1%維A酸和0.1%地塞米松，考慮高濃度維A酸的刺激性，現已經調整為4%氫醌、0.5%維A酸、0.01%氟輕松，長期的臨床研究已經證實此合成藥物療效確切[19]，已經被推薦為黃褐斑的一線用藥[18]。Ratna等[20]收集近年黃褐斑局部和系統干預措施的文獻，所選文獻要求有隨機、對照的試驗，共涉及20項研究、2125名參與者、23種方案，包括脫色劑應用如氫醌、三藥組合乳膏，聯合療法如氫醌外用聯合羥乙酸表皮剝脫法及非常規療法如維生素C離子導入，皮膚美白復合物如潤白露（Thiospot，主要成分為復合亞油酸） 和山花精（Gigawhite，主要成分為α-熊果苷）等，最后發現三藥組合的脫色作用較單用氫醌或任何兩藥的組合更有效，維A酸、潤白露和山花精皮膚美白作用均優于安慰劑，但由于參與者少，其美白作用并不十分確定。

3 光學技術治療

3.1 Q開關激光：選擇性破壞黑素小體，減少表皮黑素，波長越長，穿透皮膚越深，可用于治療各型黃褐斑。臨床發現，較高能量的Q開關激光引起炎癥后色素沉著的概率極高，目前采用大光斑、小能量、多次反復的方法[21]。但不主張激光作為黃褐斑的首選治療，治療的同時要結合藥物治療。目前，應用于臨床的有Q開關532 nm、1064 nm Nd：YAG激光及Q開關755 nm翠綠寶石激光。Wattanakrai 等[22]用 Q開關Nd:YAG(1064 nm)激光治療20例患黃褐斑的亞洲人，結果顯示黃褐斑只是獲得了暫時性的改善，且有局部色素減退、色素沉著過度及黃褐斑復發等副作用。但霍孟華等[23]應用Q開關Nd：YAG 1 064nm激光對23例黃褐斑患者進行治療，其光斑直徑6mm，脈寬5～7ns，頻率10Hz，能量密度1.8～2.0J/cm2。一般需8～10次治療，每次治療間隔1周。經8～10次治療后，黃褐斑明顯淡化或消失，局部出現輕度充血，無水皰和結痂形成，基本治愈率達52.17%。術后隨訪6個月以上，其中7例(占30.4%)復發，繼續治療仍然有效，故非剝脫性Q開關有 Nd：YAG 1064nm激光治療黃褐斑雖有復發，仍不失為一種較可行的治療方法，有一定效果，且操作簡單、安全，不影響患者的工作和生活。

3.2 強脈沖光(Intense Pulsed Light，IPL)：強脈沖光是由氙燈發出的高功率的普通光，波長500～1200nm，根據患者膚質及皮損情況選擇相應濾光片，篩選出不同波長的光用于皮損的治療。高能量強脈沖光治療極易出現炎癥后色素沉著，現多選用低能量強脈沖光。傳統的強脈沖光有兩大缺陷：發射V型的脈沖波有能量尖峰，易引起皮膚灼傷及炎癥后色素沉著，衰減后的能量低于治療設定值不能有效地作用于靶基團[24]。近年來，新型第四代IPL采用了完美脈沖技術（Optimal Pulse Technology，OPT），脈沖能量控制均一，波形頂端平，沒有能量峰值和能量衰減，治療作用溫和、安全且有效。李遠宏等[25]報道256例黃褐斑患者接受了4次OPT強光技術治療，78.9%的患者獲得了超過50%的改善，71.1%的患者對治療效果滿意或非常滿意，認為IPL技術可以有效治療黃褐斑，副作用輕微。

3.3 點陣激光：點陣激光產生陣列樣排列的微小光束作用于皮膚，皮膚組織水吸收激光能量后，形成多個柱形結構的微小熱損傷區，稱為微治療區或微熱損傷區（microthermal zone，MTZ），繼而引起一連串的皮膚生化反應[26]，因MTZ是由75μm的光斑形成的極微小區域，愈合迅速。Goldbery等[27]對10例表皮型黃褐斑采用1550nm的點陣激光治療，每隔2周治療1次，共4次，分別于治療前、治療后3個月內進行病理電鏡觀察分析，發現治療后皮損區黑素細胞及周圍角質形成細胞中的黑素顆粒相對治療前減少。

4 中醫治療

中醫藥治療主要以內服藥為主，外用中藥及針灸等非藥物療法也有一定療效。

4.1藥物治療

4.1.1經典方劑：中醫治療黃褐斑歷史悠久、療效確定。唐志坤[28]整理了臨床治療黃褐斑常用的經典方劑有逍遙散、當歸芍藥散、六味地黃丸、血府逐瘀湯、大黃蟄蟲丸、桂枝茯苓丸、八珍湯。此外還有青娥丸，出自《太平惠民和劑局方》，由杜仲、補骨脂、胡桃肉組成，溫補肝腎，可烏須發、強筋骨 [29]。張氏在青娥丸基礎上加何首烏、沙苑子組成養顏青娥丸，治療腎陽虛衰型黃褐斑，12周后顯效率47.17%，總有效率88.68%，患者MDA酶活性降低，SOD酶活性增強，血清雌二醇下降[30]。此外，還有二至丸、七寶美髯丹[31]、補中益氣湯、金匱腎氣丸、歸脾湯[32]等。以上經典方劑針對的是黃褐斑的不同病因病機，現在多數治療黃褐斑的方劑是在此基礎上加減而成。

4.1.2 經驗方：諸多臨床醫家根據自己多年的臨床經驗，經過辨病與辨證相結合總結出許多行之有效的專病專方、驗方。如姚氏認為黃褐斑的主要病因病機是腎虛絡瘀，從而擬定基本方益腎化斑湯：仙靈脾15g、菟絲子20g、地黃（血熱用生地，虛寒用熟地）15g、當歸12g、川芎12g、芍藥（養血用白芍、化瘀用赤芍）12g、桃仁12g、紅花12g、僵蠶10g。全方補腎祛瘀，專化頭面之斑[33]。劉氏認為肝腎不足、肝火亢旺是黃褐斑主要病機，針對這一病機，自擬消斑湯：生地黃、女貞子、旱蓮草各15g，柴胡、白芍、黃芩、當歸、僵蠶各10 g，生甘草5 g，全方共奏滋水清肝之效。用本方治療黃褐斑患者70例，1月后總有效率70%，明顯優于口服維生素C對照組的有效率46.67%（P＜0.05）[34]。張氏[35]根據黃褐斑的基本病因病機肝腎虧損、氣血逆亂、脾肺虛弱，自擬經驗方養顏祛斑湯：枸杞子、白蒺藜、黃芪、白芍、紫草、丹參、白芷各15g，白菊花、益母草、紅花、皂角刺各l0g，浮萍、蘆薈各6g。全方益氣養陰、活血通絡，用此方加減治療50例黃褐斑患者，15天1個療程，共8～12個療程，總有效率92%。

當代許多醫家治療黃褐斑時，除了遵循中醫辨證論治規律外，中藥的現代藥理也是選藥組方的重要依據，如盧氏認為只有掌握中醫的辨證要點，又了解現代醫學對疾病的認識和中藥研究成果，才能發揮中西醫各自所長，取得最佳治療效果，其治療黃褐斑時，使用當歸最頻繁，就是考慮當歸的主要成分阿魏酸可抑制垂體分泌黃體生成素和催乳素，拮抗促性腺激素釋放，抑制酪氨酸酶活性，防止酪氨酸氧化形成色素，而常用的柴胡、當歸、川芎、牡丹皮、女貞子、郁金等具有增強SOD活性，清除自由基，抗脂質過氧化，降低血漿纖維蛋白原濃度，降低血液粘度，擴張血管，改善血流等作用[36]。

4.2針灸：張氏根據《靈樞》淺刺理論即病在皮膚，疾淺針淺，通過點刺背部俞穴，來調理臟腑氣血陰陽平衡，其對55例雀斑，25例黃褐斑患者選用28號0.5寸毫針，自平大椎穴旁開1.5寸和3寸處始，從上而下至平腎俞穴止。每隔1寸(同身寸)刺一點，深度為0.1寸左右，行針時先刺右側，再刺左側。每日1次或隔日1次，10次為1個療程。要求點刺時必須是淺刺，且起針迅速。最少治療7次，最多治療104次，患者總有效率93.7%[37]。

4.3 拔罐：卜氏用1號罐在患者膀胱經第1側線背俞穴進行推罐（走罐），辨證為肝郁氣滯型將罐推至肝俞、膈俞、肺俞、三焦俞稍停，慢推拉，直至皮膚充血為度；腎精虧虛型在肝俞、脾俞、胃俞、腎俞、肺俞穴稍停；脾虛濕阻型在脾俞、胃俞、腎俞、肺俞穴稍停。每次推罐約10min，同時配合外敷加減玉容散，每次20min，每日1次，5日1個療程。經3～6個療程后，35例黃褐斑患者痊愈11例，總有效率85.7%[38]。

4.4 中藥面膜：高氏將七百膏方（岷當歸15g，白芷20g，白及20g，白茯苓15g，白附子20g，細辛10g）制成剝離型養顏祛斑面膜，在潔膚、蒸氣噴面、面部皮膚穴位按摩后，用軟毛刷醮取藥液涂于面部約15min成膜，成膜后保留30min揭去，每周2次。共外用治療黃褐斑82例，在治療15周后，痊愈19例，顯效36例，有效17例，總有效率率87.8%[39]。

除以上療法外，還有推拿[40]、穴位注射[41]、穴位敷貼[42]、耳穴割治[43]等多種方法，均取得較好療效。

5 小結

綜上所述，隨著科學的發展、新技術的應用及臨床醫生的探索，黃褐斑的治療措施越來越多，療效也在不斷改善，但仍然缺乏真正令人滿意的治療方法，而且目前所有治療措施均不能阻止黃褐斑的復發[8]。更有效的治療取決于技術的改進及對疾病發病機制的更深入了解。現有治療文獻中，缺乏高質量、嚴格控制的對照研究，比如試驗分組應考慮年齡、黃褐斑類型、病程等的差異，只有嚴格控制才能真實反映治療效果。另外，療程結束后應該有至少半年的隨訪期，研究結果也應該有患者的意見，因為她們感知的皮膚的改善程度與調查者可能不同[20]。中醫治療黃褐斑的文獻雖多，但多是臨床經驗報道，療效評價不統一，同樣缺少高質量的對照研究，這些都是需要改進的地方。

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[收稿日期]2011-08-15 [修回日期]2011-11-10

編輯/李陽利