2型糖尿病胰島β細胞凋亡機制

作者單位：318000 浙江省臺州學院醫學院

通訊作者：吳小燕

【摘要】 2型糖尿病（T2DM）是一種多基因遺傳性疾病，其病因及發病機制目前尚不十分清楚。一般認為，T2DM的發生是多源性的，是環境因素和遺傳因素共同作用的結果。近年研究證實，胰島β細胞功能上的改變在發病初期起關鍵作用，由凋亡所致的β細胞數量減少及胰島功能受損在整個病程中都起著重要的作用。本文就近年來2型糖尿病胰島β細胞凋亡機制的研究進展作一綜述。

【關鍵詞】 2型糖尿病； β細胞； 凋亡機制

Apoptotic mechanism of islet β cell in type 2 diabetes WU Xiao-yan，CHEN Yong-feng.Medical School of Taizhou University，Taizhou 318000，China

【Abstract】 Type 2 diabetes（T2DM） is a kind of poly-gene inheritance disease，the etiology and pathogenesis of T2DM is not elucidated at present. It is generally believed that T2DM is a multifactor disorder that is thought to result from an interaction between genetic background and environmental factors.Recent research showed that the changes of islet B-cell function is a key factor at the beginning of T2DM occurrence，the decrease of β cells and the impairment of pancrea function play an important role during the whole course.In this paper，recent progress in the apoptotic mechanism of islet β cell in type 2 diabetes are reviewed.

【Key words】 Type 2 diabetes; β cell; Apoptotic mechanism

2型糖尿病以胰島素抵抗和胰島β細胞功能受損為特征。研究表明，β細胞凋亡增加是2型糖尿病患者β細胞量減少的主要原因，2型糖尿病患者β細胞數量較非糖尿病對照人群明顯減少，在2型糖尿病動物模型人胰島淀粉樣多肽轉基因鼠及Zucker糖尿病肥胖（ZDF）鼠體內，亦有同樣發現，提示胰島β細胞凋亡參與了2型糖尿病的發病過程^［1～3］。

引起β細胞凋亡的機制尚不清楚，高血糖癥、高脂血癥、胰島淀粉樣物質的沉積等多種因素的聯合作用，都可能使機體內環境的穩定性逐漸破壞，而導致糖尿病的發生，并引起各種急慢性并發癥。

1 葡萄糖毒性作用

血糖升高為糖尿病的主要臨床特點。長期高血糖不僅是代謝控制不良的一個標志，而且與胰島素分泌和胰島素抵抗有著密切的關系。高血糖具有雙向性作用，短期的高血糖對胰島素的分泌和葡萄糖的利用有著刺激作用，但長期的高血糖則起相反的抑制作用，這種長期高血糖的有害作用被稱之為“葡萄糖毒性”。在長期高血糖水平下，胰島β細胞凋亡增多而增殖減少，以致正常功能的β細胞數量減少^［4］。

2 脂毒性作用

2型糖尿病患者存在脂代謝紊亂，常有血漿游離脂肪酸（FFA）的升高。FFA對β細胞的影響是雙向的，短期高水平FFA可增強β細胞對葡萄糖刺激的分泌反應，但長時間高水平FFA對胰島素分泌起抑制作用，胰島β細胞分泌功能受損，胰島素釋放減少，即發生脂毒性作用。FFA的脂毒性作用最終可致β細胞凋亡增加。研究發現，血漿FFA水平持續升高，可導致胞質中脂酰輔酶A（acyl-CoA）增加，軟脂酸輔酶A與絲氨酸在絲氨酸神經酰胺轉移酶（SPT）催化下，合成神經酰胺。神經酰胺在Ca²⁺作用下，活化多種激酶，使細胞停止在G0/G1期，同時活化的各種Ca²⁺依賴性酶可進一步激活核酸內切酶、蛋白質酶、磷酸磷脂酶、蛋白磷酸酶、谷氨酰胺轉移酶等，導致細胞凋亡^［5，6］。

3 糖脂毒性作用

2型糖尿病時糖脂代謝紊亂對β細胞的損害被稱為糖脂毒性。2型糖尿病的β細胞功能缺陷是一個進展過程，脂肪酸（FA）對β細胞的毒性作用與葡萄糖濃度有密切的關系。血糖正常時，慢性升高的FA就會在線粒體中被迅速氧化，不會損害β細胞功能；相反，當FA和血糖濃度都升高，FA酯化的代謝產物的積累可能會抑制葡萄糖誘導的胰島素分泌和胰島素的基因表達，β細胞的功能就會受到極大的損害。Jacqueminet等^［7］的研究證明，在低糖濃度時，胰島素分泌和胰島素的基因表達正常，而在高糖濃度時卻明顯下降；隨之他們研究又發現軟脂酸鹽誘導的細胞內甘油三酯的集聚僅在高糖存在時出現，依賴葡萄糖的中性脂質的聚集與胰島素mRNA的水平的聯系是反向的。Haber等^［8］發現β細胞具有將葡萄糖轉化為脂肪酸的能力，將胰島在含有葡萄糖的液體中培養一定時間后，即可在培養液中檢測到脂肪酸，增加葡萄糖的濃度，培養液中的脂肪酸含量也隨之增加，與此同時，高糖還會增加β細胞對FFA所誘導凋亡的敏感性。Piro等^［9］證實高糖可使FFA誘導的β細胞凋亡加速，但不增加β細胞凋亡數量。這些研究提示高糖對FFA誘導β細胞凋亡有協同效應，FFA在高糖環境下毒性增強。

4 胰淀素的沉積

胰淀素又稱胰島淀粉樣多肽（IAPP），是胰島β細胞分泌的一種正常產物，含37個氨基酸，其中第20～29位氨基酸序列是lAPP形成淀粉樣纖維蛋白沉積的結構基礎。IAPP容易積存在β細胞之間，或β細胞和其他內分泌細胞之間，從而減少了有功能的β細胞數目和分泌區域。IAPP在胰島內含量愈高，糖尿病癥狀愈重。

尸檢發現，90%的2型糖尿病患者胰島中有淀粉樣纖維蛋白沉積，其中40%～60%伴有β細胞數量減少，且胰島淀粉樣變性程度與糖尿病的病變程度一致，提示IAPP可能造成T2DM胰島β細胞數量減少^［1］。研究證實，IAPP聚集物可在胰島形成淀粉樣纖維素，中等大小的IAPP聚集物，通過膜破壞對胰島細胞有“細胞毒性作用”，誘導胰島細胞的凋亡，且兩者呈劑量相關性；有絲分裂期的胰島細胞對人IAPP誘導的β細胞凋亡較分裂間期的細胞更敏感^［10］。

5 炎癥

2型糖尿病是一種自然免疫和慢性亞臨床炎癥疾病，炎癥因子通過各種途徑參與糖尿病的發生，在糖尿病炎癥反應過程中進一步產生大量炎癥因子，形成炎癥級聯反應，炎癥因子可直接或間接作用于胰腺并損傷胰島β細胞。此外，炎癥尚可觸發氧化應激，促進胰島β細胞凋亡^［11］。

6 氧化應激

氧化應激是指機體內高活性分子如活性氧類自由基（ROS）和活性氮類自由基（reactive nitrogenspecies，RNS）產生過多或清除減少，而導致組織細胞受損。ROS包括超氧陰離子、羥自由基和過氧化氫等，RNS包括NO、二氧化氮和過氧化亞硝酸鹽等。研究顯示持久慢性的高血糖、高血脂可以直接引起活性氧的形成。活性氧分子可以直接對細胞內DNA、蛋白質和脂質分子進行氧化損傷^［12］。

綜上所述，β細胞凋亡的機制非常復雜，隨著對細胞凋亡的基因調控、信號傳遞以及與疾病關系等研究的深入，對T2DM的發生、發展過程將有更深刻的認識。無論是從基因水平探討胰島β細胞凋亡發生機制，或是在抑制或誘導細胞凋亡研究方面取得的進展，將有助于減少和延緩2型糖尿病的發生和發展，為2型糖尿病的治療提供新的思路和手段。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2011-03-29）

（本文編輯：陳丹云）