慢性乙型肝炎藥物治療研究進展

【摘要】 乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）感染已成為危害人類健康的重要疾病。慢性乙型肝炎治療的總體目標就是最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發癥的發生，從而改善生活質量和延長存活時間。慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調節、抗炎、抗氧化、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關鍵。本文通過收集文獻，對治療乙肝藥物的作用機制、應用情況做一綜述，期望能更好地指導臨床醫生用藥。

【關鍵詞】 乙型肝炎病毒； 抗病毒藥物； 干擾素； 核苷類似物

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全球約有20億人曾感染乙型肝炎病毒（HBV），3.5～4億人為慢性HBV感染。目前，美國HBV感染者為125～200萬。國內外在治療HBV感染研究中，認為HBV的持續感染是造成乙肝慢性化的主要原因，且可導致病情發展、惡化至肝硬化、HBV相關性肝細胞癌。因此，抗病毒治療以抑制肝炎病毒復制為依據，是慢性乙肝治療的關鍵，被認為是迄今為止治療HBV感染最基本的病因治療。本文就抗HBV藥物的研究進展做一綜述。

1 CHB的發病機制

乙肝病毒（HBV）感染后，病毒本身并無直接的細胞毒性作用，但持續在體內復制的病毒經單核/巨噬細胞吞噬、加工、遞呈進而激活的免疫應答反應可以誘發肝臟的免疫病理損傷。約有50％～75％的HBV慢性感染者有活躍的病毒復制和肝臟慢性炎癥改變。慢性化機制有兩方面的因素，一是病毒本身的因素，二是機體的自身因素，兩者相互作用，相互影響，持續6個月仍未被清除就形成HBV感染慢性化。

2 CHB的治療

2.1 抗病毒治療

2.1.1 干擾素（interferon， IFN） 我國已批準普通干擾素 （2a，2b和1b）和聚乙二醇化干擾素 （2a和2b）用于治療慢性乙型肝炎。薈萃分析表明，普通干擾素治療慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清轉換率、HBsAg清除率、肝硬化發生率、HCC發生率均優于未經干擾素治療者^［1］。有關HBeAg陰性患者的4項隨機對照試驗表明，治療結束時應答率為38%～90%，但持久應答率僅為10%～47%（平均24%）^［2，3］。有研究認為，普通IFN-α療程至少1年才能獲得較好的療效^［4～6］。

國際多中心隨機對照臨床試驗顯示，HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇化干擾素-2a（PegIFN- 2a）治療（87%為亞洲人）48周，停藥隨訪24周時HBeAg血清學轉換率為32%^［7，8］；停藥隨訪48周時HBeAg血清學轉換率可達43%^［9］。國外研究顯示，對于HBeAg陽性的慢性乙型肝炎，應用聚乙二醇化干擾素-2b（PegIFN- 2b）也可取得類似的HBV DNA抑制、HBeAg血清學轉換、HBsAg消失率^［10~12］。

對HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者（60%為亞洲人）用PegIFN- 2a治療48周，停藥后隨訪24周時HBV DNA＜2 104拷貝/ml（相當于2000 IU/ml）的患者為43%^［13］，停藥后隨訪48周時為42%；HBsAg消失率在停藥隨訪24周時為3％，停藥隨訪至3年時增加至8％^［14］。

2.1.2 核苷類（酸）似物

2.1.2.1 拉米夫定（lamivudine，賀普丁，3TC） 拉米夫定是全球第1 上市用于治療CHB的口服核苷類藥物，1995年在美國上市用于治療HIV感染，后來發現對于HBV復制具有抑制作用，美國FDA于1998年底批準拉米夫定用于治療CHB，1999年1月，拉米夫定作為一類新藥在中國上市，商品名為賀普丁。

拉米夫定是胞嘧啶核苷類藥物，臨床研究表明，口服100 mg/d拉米夫定，治療1、2、3、4和5年后HBeAg血清轉換率分別為16%、17%、23%、28%和35%。在一項142例CHB患者臨床療效觀察結果表明，拉米夫定可以明顯改善CHB患者的癥狀、ALT及乙肝病毒病原學指標^［15］。服用拉米夫定52周，肝組織的病理表現得到改善，但其持續應答率仍待研究。拉米夫定能延緩肝硬化的進展，安慰組99個患者中有7%發生肝硬化，治療組219個患者中僅有2%發生肝硬化^［16］。總的結果表明，拉米夫定可以有效地抑制CHB患者的HBV復制，保護肝細胞，促進肝臟機能恢復。

拉米夫定不良反應發生率低，安全性類似安慰劑。隨治療時間延長，病毒耐藥突變的發生率增高（第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%）^［17~19］。

2.1.2.2 阿德福韋酯（Adefovir dipivoxil，代丁，賀維力，ADV） 阿德福韋酯是繼拉米夫定后的第2個被批準的口服抗乙肝病毒藥物，是5-單磷酸腺苷的無環核苷類藥物，是阿德福韋前體藥，經胃腸道吸收后，被脂酶裂解為阿德福韋，由細胞內腺苷激酶作用使其磷酸化成為有抗病毒活性的二磷酸阿德福韋。阿德福韋酯有明顯抑制HBV DNA復制，提高HBeAg轉陰率和血清轉換率，改善肝功能作用，對HBeAg陽性、HBeAg陰性以及拉米夫定引起YMDD耐藥突變的CHB患者均有明顯療效。國內對應用阿德福韋酯治療CHB重度患者的長期療效觀察，結果表明阿德福韋醋的長期療效是可靠、穩定的，對重型肝炎及肝炎后肝纖維化發展有阻斷作用^［20］。

根據一項全球多中心、隨機、安慰劑對照試驗研究結果表明，阿德福韋酯治療HBeAg陽性CHB能明顯抑制HBV DNA復制，提高HBeAg轉陰率和血清轉換率，并使得ALT復常率明顯提高，延長阿德福韋酯治療不僅能獲得療效的明顯提高，而且可以維持對肝病的長期控制^［21］。

隨著阿德福韋治療時間的延長，也會發生耐藥變異，HBV對阿德福韋的耐藥率在48周為0，96周為3%，144周為5.9%，療程更長的臨床研究中，阿德福韋耐藥率在第1年為0，第2年為2%，第3年為11%，第4年為18%，第5年為28%。拉米夫定耐藥患者如加用阿德福韋治療，可降低對阿德福韋的耐藥率，因此，對拉米夫定耐藥患者，目前傾向于采用拉米夫定和阿德福韋聯合治療^［22］。

2.1.2.3 恩替卡韋（ entecavir， ETV） 恩替卡韋為環戊基鳥嘌呤核苷類藥物，是目前最有效的抗HBV藥物。

臨床研究表明，恩替卡韋能有效選擇性抑制HBV DNA復制，療效優于拉米夫定，治療CHB12周，HBV DNA轉陰率明顯優于阿德福韋酯，而ALT復常率無明顯差異^［23］，對已發生YMDD變異患者治療1年時的耐藥發生率為5.8%。國內一項對恩替卡韋治療拉米夫定失效的CHB患者3年臨床研究結果表明，可明顯抑制HBV DNA復制，HBV DNA水平降低迅速且持久，能促進ALT復常，使用安全，耐受性良好^［24］。全球的臨床試驗表明，拉米夫定治療失效的患者用恩替卡韋1.0 mg治療2年，僅有9%的患者因發生恩替卡韋相關耐藥而產生臨床病毒學反彈，核苷類似物初治679例患者2年后未發生有臨床意義的變異株和臨床顯性耐藥性，更深入的結果有待進一步觀察。以上結果表明恩替卡韋耐藥發生率低，比目前的其他核苷類似物有更大的優越性^［25］。

2.2 免疫調節治療 免疫調節治療有望成為治療慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏療效確切的乙型肝炎特異性免疫療法。胸腺肽α1可增強機體非特異性免疫功能、不良反應小、耐受性良好，對于有抗病毒適應證，但不能耐受或不愿接受干擾素或核苷酸類似物治療的患者，如有條件可用胸腺肽α1 1.6 mg，每周2次，皮下注射，療程6個月 ^{［26，27］}。胸腺肽α1聯合其他抗乙型肝炎病毒藥物的療效尚需大樣本隨機對照臨床研究驗證。

2.3 抗炎、抗氧化和保肝治療 HBV所致的肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進展的主要病理學基礎。甘草酸制劑、水飛薊素制劑、多不飽和卵磷脂制劑以及雙環醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護肝細胞膜及細胞器等作用，臨床應用可改善肝臟生化學指標。

抗炎保肝治療只是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對于ALT明顯升高者或肝組織學明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎上可適當選用抗炎保肝藥物。不宜同時應用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負擔及因藥物間相互作用而引起不良反應。

2.4 抗纖維化治療 有研究表明，經IFN-α或核苷酸類似物抗病毒治療后，從肝組織病理學可見纖維化甚至肝硬化有所減輕。因此，抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎。

多個抗肝纖維化中成藥方劑在實驗和臨床研究中顯示一定療效，但需要進一步進行大樣本、隨機、雙盲臨床試驗，并重視肝組織學檢查結果，以進一步驗證其療效。

總的來說，對慢性乙型肝炎的治療，任重而道遠。干擾素給慢性乙肝患者帶來了更多的信心和希望的同時，也展示了中國在慢性乙肝探索道路上的成就。臨床研究者對干擾素仍在不斷探索，追求更高的治愈率。而近年來上市的核苷類藥物有強而迅速抑制HBV的作用，耐藥性變異發生更低，患者耐受性良好。但是停藥后易復發，引起病情惡化，甚至發生肝臟失代償，以及長期治療后產生耐藥性的趨勢越來越明顯，對HBV僅能抑制其復制，未能將CHB完全治愈，因此，開發高效低毒且生物利用度高的新型核苷類藥物，如何預防和減少耐藥發生率，是抗HBV感染藥物研究和應用的熱點。

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（收稿日期：2011-09-22）

（本文編輯：王宇）