來曲唑用于45例多囊卵巢綜合征不孕患者促排卵臨床療效觀察

【摘要】 目的 探討來曲唑（LE）對多囊卵巢綜合征不孕婦女促排卵的影響。方法 將多囊卵巢綜合征導致不孕的45例患者分為(2.5 mg/d)LE+HMG、(5 mg/d)LE+HMG、(2.5 mg/d)LE 、(5 mg/d)LE四組，比較其促排卵效果。結果 來曲唑可有效用于促排卵。來曲唑半衰期短，通過外周和中樞兩方面發揮促排卵作用，無類似氯米酚的抗雌激素作用，促排卵效果好。結論 來曲唑治療不孕癥效果良好，且5 mg/d用量比2.5 mg/d效果好。

【關鍵詞】 來曲唑； 不孕癥； 人絕經期促性腺激素； 促排卵； 卵泡發育

Clinical efficacy of ovulation induction of Letrozole for 45 cases of infertile patients with polycystic ovary syndrome ZHANG Ting-hui，SONG He-di. Maternal and Child Health Hospital of Lianyungang， Lianyungang 222000，China

【Abstract】 Objective To discuss the clinical efficacy of ovulation induction of Letrozole for infertile patients with polycystic ovary syndrome.Methods 45 patients of infertile patients with polycystic ovary syndrome were divided into four groups:(5 mg/d)LE+HMG、(5 mg/d)LE+HMG、(2.5 mg/d)LE 、(5 mg/d)LE.The effect of ovulation induction were compared.Results Letrozole can used to promote ovulation effectively.Letrozole with short half-life play role through both central and peripheral without similar urge oviposit of chlorine meters anti-estrogen effects.Conclusion Letrozole has good effect in the treatment of infertility，and effect of 5 mg/d is better than that of 2.5 mg/d.

【Key words】 Letrozole; Barrenness; HMG; Ovulation induction； Follicular development

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來曲唑(1etrozle，LE)為人工合成三苯三唑類衍生物，是一種口服的、具有高度特異性的非甾體類第三代芳香化酶抑制劑^［1，2］，主要用于雌激素依賴性腫瘤，尤其是乳腺癌的治療。隨著對其特殊作用機制的認識，越來越多的臨床研究表明，LE在輔助生育促排卵中發揮重要作用。促排卵是輔助生殖技術(ART)中最重要的環節，目前臨床上最常用促排卵藥物有兩種，氯米芬(CC)和促性腺激素(Gn)，包括人絕經期促性腺激素(HMG)和卵泡刺激素(FSH)，但CC由于抗雌激素作用，使宮頸黏液質量差、子宮內膜薄、卵泡未破裂黃素化等，致高排卵率低妊娠率^［3］。Gn則有高多胎率、卵巢過度刺激綜合征(OHSS)及費用高等缺點。而LE用于促排卵不良反應小、促排卵效果好，已引起廣泛關注。本研究通過對臨床45例多囊卵巢綜合征不孕癥患者的用藥治療來分析來曲唑的臨床促排卵效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年12月1日～2010年6月1日于連云港市婦幼保健院生殖醫療中心就診，行LE或LE+HMG促排卵指導同房或行夫精宮腔內人工授精的多囊卵巢綜合征不孕癥患者45例。45例患者夫婦雙方均經過不孕不育的系統檢查，女方檢查生殖內分泌各項激素正常，符合鹿特丹標準；輸卵管通暢試驗檢查至少有一側輸卵管通暢且通暢側排卵；宮腔鏡檢查排除宮腔內的異常。男方精液檢查正常或符合人工授精標準。45例患者的平均年齡(27.56±3.46)歲，不孕時間(2.64±1.57)年，原發性不孕占66.67％(30/45)，繼發性不孕占33.33％(15/45)。

1.2 藥物與促排卵方案 來曲唑(芙瑞，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產)促排卵方案：從月經第3天開始，每日1次口服，每次2.5 mg或5 mg，連服5 d。LE+HMG促排卵方案：LE服用方法同上，月經第8～10天監測卵泡，若優勢卵泡直徑＜10 mm，則可先觀察2～3 d或直接加用HMG，從75 IU/d開始，肌肉注射，每3天監測1次卵泡，根據卵泡生長情況，逐漸加量，最大量用至150 IU/d。

1.3 卵泡監測 于月經周期第8～10天，開始應用陰道超聲監測卵泡發育，如最大卵泡平均直徑＜10 mm，則肌肉注射HMG (珠海麗珠集團麗珠制藥廠生產)75 IU/d，3 d后如無優勢卵泡出現，再肌肉注射HMG 75 IU/d漸增至150 IU/d，至尿LH陽性或優勢卵泡(直徑≥14 mm)增長為成熟卵泡數(直徑≥18 mm)以上；如優勢卵泡增長速度＜1 mm/d，則肌肉注射HMG 75 IU/d，3 d后若無改善則肌肉注射HMG 150 IU/d。當優勢卵泡最大直徑≥18 mm或尿LH 陽性，肌肉注射hCG 10 000 IU，誘發排卵，囑患者于注射日或次日同房；或hCG注射后24 h或36 h行宮腔內人工授精(Intrauterine insemination，IUI)。所有患者在hCG注射后48 h經超聲證實卵泡是否破裂。在排卵后給予肌肉注射黃體酮20 mg/d，或hCG 2000 u，隔日1次，共14 d。

1.4 判斷標準 排卵后14 d測尿hCG和血β-hCG，以確定是否妊娠；排卵后30 d陰道超聲看到宮腔內孕囊、胚芽組織及原始心管搏動，診斷為臨床妊娠；尿妊娠試驗陽性或血β-hCG升高，但超聲未見妊娠征象，診斷為生化妊娠，生化妊娠不統計在妊娠率內；流產是指臨床妊娠后發生的早期流產。每組總周期數是該45例不孕癥患者中應用該種促排卵方案的患者所完成的促排卵周期總數；周期臨床妊娠率=臨床妊娠周期數/有排卵周期數×100％；生化妊娠率=生化妊娠周期數/總妊娠周期數(包括臨床妊娠及生化妊娠)×100％；早期流產(胚胎停育)率=早期流產周期數/臨床妊娠周期數×100％。

1.5 統計學處理 應用SPSS軟件包13.0版統計軟件進行分析。計數資料采用卡方檢驗及確切概率法，計量資料多組比較用F檢驗，兩組間比較用t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

45例中18例采用5.0 mg/d的LE方案，4例妊娠，其中3例未排卵，1例因男方因素取消；9例選用LE（5.0 mg/d）+HMG方案，4例妊娠；另外18例采用2.5 mg/d LE方案，3例妊娠，4例未排卵；其中13例為用LE（2.5 mg/d）+HMG方案，3例妊娠。有效排卵周期37，妊娠11例。

3 討論

3.1 來曲唑對子宮內膜的影響 文獻報道，有排卵的婦女使用LE促排卵周期，內膜厚度與自然周期相比無差異，但子宮內膜表面出現了更為豐富的吞飲泡，認為吞飲泡是子宮內膜種植窗的標志和啟動信號^［4］。這可能是LE促排卵周期妊娠率高的理論基礎。Creus等^［5］認為CC促排卵減少著床期吞飲泡的表達，降低子宮內膜的接受性，導致臨床上出現高排卵率、低妊娠率的差異可能由CC的抗雌激素作用所致。在本研究中發現，子宮內膜厚度(5 mg/d)LE組11.25 mm，(2.5 mg/d)LE組6.23 mm，(5 mg/d)LE+HMG組11.23 mm，(2.5 mg/d)LE+HMG組10.04 mm。經分析后發現，LE用量比較中(2.5 mg/d)LE組和(5 mg/d)LE組隨著用藥量的增加子宮內膜表現出顯著差異，另外經過比較后發現，(2.5 mg/d) LE聯合使用HMG組子宮內膜厚度與不聯合使用HMG組表現出明顯差異(P<0.05)。

3.2 來曲唑對卵泡發育的影響 文獻報道，對有排卵的婦女使用LE進行促排卵，使用LE促排周期排卵的數目和成熟卵泡的直徑明顯大于自然周期，證明LE可以增強排卵^［5］。李紅真等^［6］研究中發現在有排卵不孕癥婦女中，LE組hCG日的成熟卵泡數為0.98個，優勢卵泡數為1.21個，而在本研究中，LE組hCG日的成熟卵泡數為1.17個，排卵數為1.09個，LE聯合HMG組hCG日的成熟卵泡數為1.68個，排卵數為1.45個，說明LE聯合使用HMG組所發育的成熟卵泡數量明顯高于LE單獨使用組，說明在不孕不育的治療中LE與HMG聯合使用效果會更好。

3.3 來曲唑對妊娠率的影響 李紅真等^［6］報道，LE用于有排卵不孕癥婦女促排卵的周期妊娠率為20％，與對照組比較，差異無統計學意義。而本研究顯示，LE組周期妊娠率17.4％，LE+HMG組33.3％，平均妊娠率為24.4%，妊娠率要高于以前的報道，且LE+HMG組妊娠率明顯高于LE組。LE+HMG妊娠率提高，可能因為芳香化酶抑制劑也作用于卵巢局部以增加卵泡對FSH的敏感，這是由于芳香化酶被抑制，阻斷了雄激素底物轉化為雌激素，使卵巢內的雄激素堆積。

本研究采用不同劑量的LE并配合使用HMG，研究發現，LE用量5 mg/d比2.5 mg/d效果好，聯合使用HMG效果比單獨使用效果好，同時發現LE在治療不孕癥的臨床中有良好的效果。

參 考 文 獻

［1］ Massin N，Cedrin-Durnerin l，Galey-Fontaine J，et al.Is androgen.plieation benefoial for low respondcrs.Hum RepaxM，2004，19(11)：20-21.

［2］ Gareia-Velaseo JA，Morono L，Pacheco A，et al.The aromatase inhibitor letrozole increases the concentration of intraovarian androgensand improves in vitro fertilization outcome in low responder patients：a pilot study.Fertil Steril，2005，84(1)：82-87.

［3］ Lossl K，Andersenl AN，Loft A，et al.Androgen priming using axomatase inhibitor and HCG during early-follicular-phase GnRH antagonist down-regulation in modified antagonist protocols.Human Reproduction，2006，21(10)：2593-2600.

［4］ Coinez A，Carvalho ID，Vanman D，et al.Homonal profile and endometrialmorphology in letmzole-controlled ovarian hyperstimulation in ovulatory infertile patients.FertilSteril，2005，83(1)：110-115.

［5］ Creus M，Ordi J，Fabregues F，et al.The effect of diferent hotmone therapies on integrin exoression and pinopode formation in the human endometrium：a controlled study.Hum Reprod，2003，18(4):683-693.

［6］ 李紅真，喬杰，王麗娜，等.來曲唑用于有排卵不孕癥婦女的促排卵效果觀察-與氯米芬的對照研究.中國實用婦科與產科雜志，2006，22(12)：907-908.

（收稿日期：2011-08-11）

（本文編輯：郎威）