慢性乙型肝炎干擾素抗病毒應(yīng)答停藥后復(fù)發(fā)的治療

【摘要】 目的 探討聯(lián)合應(yīng)用干擾素與拉米夫定治療慢性乙型肝炎干擾素應(yīng)答停藥后復(fù)發(fā)的療效。方法 38例慢性乙型肝炎患者（聯(lián)合組）接受干擾素與拉米夫定聯(lián)合治療，干擾素5 MU，每周3次肌肉注射，8周后加用拉米夫定100 mg/d頓服，α干擾素治療1年后停用，拉米夫定堅(jiān)持服藥。對照組39例拉米夫定100 mg/d頓服。療程：兩組病毒無耐藥變異者，拉米夫定堅(jiān)持服藥。結(jié)果 聯(lián)合組9個(gè)月、12個(gè)月及隨訪6個(gè)月HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率明顯高于對照組（P<0.05）；ALT復(fù)常率無顯著性（P>0.05）。結(jié)論 聯(lián)合應(yīng)用干擾素與拉米夫定治療慢性乙型肝炎干擾素應(yīng)答停藥后復(fù)發(fā)患者較單用拉米夫定療效好，是可行的聯(lián)合抗病毒治療措施。

【關(guān)鍵詞】 慢性乙型肝炎； 干擾素； 拉米夫定

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α干擾素為治療慢性乙型肝炎抗病毒治療首選藥物之一，HBe血清轉(zhuǎn)換率在30%～40%左右，但停藥后仍有部分復(fù)發(fā)。近6年來，筆者所在醫(yī)院對77例干擾素治療應(yīng)答后復(fù)發(fā)的HBsAg陽性慢性乙型肝炎患者采用a干擾素聯(lián)合拉米夫定再治療，取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 77例2004年6月～2010年8月在筆者所在醫(yī)院治療的HBsAg陽性慢性乙型肝炎患者，入選病例符合2005年12月中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會聯(lián)合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)^［1］。所有患者均經(jīng)重組干擾素α 5 MU每周3次，肌肉注射1年，停藥時(shí)TBIL正常。ALT≤0.5×ULN，HBV DNA陰性，HBeAg陰性，抗-HBE陽性，停藥1～2年，復(fù)發(fā)后所有病例HBV DNA均為陽性，定量在105～108 copies/ml，HbeAg陽性50例，肝功能TBIL、ALT同停藥時(shí)比較有不同程度的升高。其中男54例，女23例，年齡30～45歲，平均36.5歲。隨機(jī)分兩組，聯(lián)合組38例，對照組39例，兩組病例均排除慢性重型肝炎、肝癌、酒精性肝病及HAV、HCV、HDV、HEV、HIV感染等。治療前兩組在性別、年齡、病程、肝功能、血清、HBV DNA定量方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法 聯(lián)合組用α干擾素5 MU，每周3次肌肉注射，8周后加用拉米夫定100 mg/d頓服，α干擾素治療1年后停用，拉米夫定堅(jiān)持服藥。對照組拉米夫定100 mg/d頓服。兩組在保肝綜合治療方面相同。療程：兩組病毒無耐藥變異者，拉米夫定堅(jiān)持服藥，兩組在3、6、9、12個(gè)月時(shí)進(jìn)行療效比較，并隨訪6～18個(gè)月。

1.3 觀察方法 兩組均于治療前后，定期檢測血、尿常規(guī)，肝腎功能，血清ALT復(fù)常率，乙肝五項(xiàng)，HBV DNA定量，熒光定量PCR儀檢測。定期檢測病毒耐藥變異。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組在3、6、9、12個(gè)月及隨訪6個(gè)月時(shí)ALT復(fù)常率見表1，血清HBeAg轉(zhuǎn)換率見表2，HNV DNA轉(zhuǎn)陰率見表3。

2.2 不良反應(yīng) 對照組未見明顯不良反應(yīng)；聯(lián)合組有類流感綜合征、脫發(fā)、皮疹和一過性骨髓抑制等副反應(yīng)，均能耐受。

2.3 隨訪

2.3.1 拉米夫定服用12月以上，HBeAg/HBeAb發(fā)生血清轉(zhuǎn)換后，如肝功能正常，抗HBe陽性，HBV DNA陰性，拉米夫定堅(jiān)持服藥。隨訪6～12個(gè)月，聯(lián)合組有2例HBsAg轉(zhuǎn)陰。

2.3.2 耐藥變異 治療12～36個(gè)月，對照組有6例（15.38%），聯(lián)合組有3例（7.89%）血清HBV DNA重新出現(xiàn)YMDD檢測陽性，肝功能轉(zhuǎn)氨酶升高；對照組有1例變異后出現(xiàn)肝功能失代償，膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶升高，腹水，經(jīng)保肝綜合治療，病情逐漸好轉(zhuǎn)。

3 討論

干擾素具有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤和抗細(xì)胞增殖作用，但干擾素使用時(shí)機(jī)體可產(chǎn)生中和抗體，乙肝病毒可出現(xiàn)C基因區(qū)變異，其臨床療效還不高，HBeAg/抗-HBe轉(zhuǎn)換率在30%～40%左右，遠(yuǎn)期療效也不穩(wěn)定，易出現(xiàn)反跳現(xiàn)象^［2，3］。拉米夫定是核苷類抗病毒藥，能有效抑制HBV DNA聚合酶，迅速降低體內(nèi)HBV復(fù)制水平，但對肝細(xì)胞內(nèi)HBV復(fù)制的起始模板cccDNA無直接抑制作用，近期療效好，長期使用易出現(xiàn)病毒基因突變，產(chǎn)生耐藥性而降低遠(yuǎn)期療效。兩者作用機(jī)制不同，聯(lián)合應(yīng)用，理論上能增加抗病毒治療的靶部位，增強(qiáng)機(jī)體的免疫清除能力，兩者協(xié)同作用能迅速減少病毒負(fù)荷，減少病毒基因突變及耐藥的機(jī)會，從而提高抗病毒效果^［4］。本組資料結(jié)果顯示，干擾素治療應(yīng)答后復(fù)發(fā)采用α干擾素聯(lián)合拉米夫定抗病毒比單用拉米夫定療效顯著，該資料顯示3個(gè)月時(shí)兩組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而9個(gè)月和12個(gè)月及隨訪6個(gè)月時(shí)兩組血清轉(zhuǎn)換率、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率均有增加，聯(lián)合組顯著高于對照組（P<0.05），ALT復(fù)常率也高于對照組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，YMDD變異率則低于對照組。綜上所述，干擾素治療應(yīng)答后復(fù)發(fā)者對干擾素與拉米夫定治療依從性良好，可能由于病例數(shù)有限及隨訪時(shí)間還不夠長，其遠(yuǎn)期療效有賴于進(jìn)一步的跟蹤隨訪及大樣本的深入研究。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會.慢性乙型肝炎防治指南.臨床肝膽病雜志，2006，22(1):3-15.

［2］ Marcellin P. Advances in therapy for chronic hepatitis B. Semin Liver Dis，2002，22(1):33-36.

［3］ Lewin S， Walters T， Locarnini S. Hepatitis B treatment: rational combination chemotherapy based on viral kinetic and animal model studies. Antiviral Res，2002，55(3):381-396.

［4］ 吳杭源.拉米夫定單用與聯(lián)用α干擾素治療乙型肝炎的療效觀察.中華醫(yī)藥雜志，2003，12(3):597-599.

（收稿日期：2011-09-26）

（本文編輯：王宇）