依達(dá)拉奉治療大腦中動(dòng)脈區(qū)大面積腦梗死的療效觀察

【摘要】 目的 觀察依達(dá)拉奉治療大腦中動(dòng)脈區(qū)大面積腦梗死的療效。方法 回顧性分析近2年來(lái)筆者所在醫(yī)院應(yīng)用依達(dá)拉奉注射液（易達(dá)生）治療大腦中動(dòng)脈區(qū)急性大面積腦梗死患者63例，隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組，對(duì)其臨床療效和安全性進(jìn)行臨床觀察。結(jié)果 治療組病死率為15.6%；對(duì)照組病死率為48.4%，兩組病死率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療組與對(duì)照組NIHSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療28 d治療組臨床有效率為28.1%，對(duì)照組臨床有效率為12.9 %，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。不良反應(yīng)兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 依達(dá)拉奉治療大腦中動(dòng)脈區(qū)急性大面積腦梗死可降低患者的病死率，提高生存率。但存活者的近期神經(jīng)功能缺損無(wú)明顯改善，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】 依達(dá)拉奉； 大腦中動(dòng)脈區(qū)； 大面積腦梗死

大面積腦梗死是腦梗死中較嚴(yán)重的一種，病情兇險(xiǎn)，死亡率及致殘率均很高，目前尚無(wú)十分有效的藥物治療方法。依達(dá)拉奉（Edsravone）是一種新型羥自由基清除劑，國(guó)外臨床研究證實(shí)該藥治療急性腦梗死安全有效^{［1，2］}。筆者所在醫(yī)院2008年8月～2010年8月應(yīng)用依達(dá)拉奉注射液（易達(dá)生）治療大腦中動(dòng)脈區(qū)急性大面積腦梗死患者63例，對(duì)其臨床療效和安全性進(jìn)行臨床觀察，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年8月～2010年8月筆者所在醫(yī)院收治的63例大腦中動(dòng)脈區(qū)急性大面積腦梗死患者為研究對(duì)象，按入院次序隨機(jī)分為治療組（易達(dá)生）32例，對(duì)照組（常規(guī)藥物組）31例。其中治療組男18例，女14例，年齡40～75歲。平均（62.3±11.4）歲；病程2～21 h，平均（10.7±6） h。伴有高血壓病22例，糖尿病9例，冠心病4例，高脂血癥15例；治療前NIHSS評(píng)分為（15.6±4.4）分，Glasgow昏迷量表（GCS）評(píng)分為（12.6±2.3）分。對(duì)照組男17例，女14例；年齡44～76歲，平均（63.4±10.2）歲；病程3～22 h，平均（11.2±9.3） h，伴有高血壓病21例，糖尿病8例，冠心病3例，高脂血癥12例；治療前NIHSS評(píng)分為（15.7±2.6）分，GCS評(píng)分（12.3±1.5）分。以上兩組一般資料均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 所有病例均為符合以下條件的神經(jīng)內(nèi)科住院患者：（1）符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過(guò)的缺血性腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)。并經(jīng)頭部CT確診的大腦中動(dòng)脈供血區(qū)急性大面積腦梗死患者；（2）大面積腦梗死的定義為梗死灶最大直徑>5 cm并同時(shí)累及2個(gè)或2個(gè)以上腦葉；（3）發(fā)病24 h以內(nèi)入院；（4）首次發(fā)病；（5）未進(jìn)行溶栓、降纖、抗凝等藥物治療；（6）無(wú)嚴(yán)重肝、腎、心功能不全。

1.3 治療方法 （1）對(duì)照組：給予高滲性脫水、抗血小板聚集、改善微循環(huán)、維持水電解質(zhì)平衡等常規(guī)藥物治療。（2）治療組：在上述常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上，加用易達(dá)生注射液，發(fā)病24 h以內(nèi)治療，30 mg／次，30 min靜滴完畢，2次／d，連續(xù)用藥14 d。根據(jù)病情均給予控制血壓、血糖及防治并發(fā)癥等治療。

1.4 療效評(píng)價(jià) 神經(jīng)功能缺損評(píng)定采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS），臨床療效根據(jù)全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)定。NIHSS評(píng)分在治療前及治療7 d、14 d、21 d、28 d各評(píng)定1次，記錄死亡病例數(shù)。以治療28 d病死率、NIHSS評(píng)分的改變作為主要療效判斷標(biāo)準(zhǔn)。治療前、治療后定期檢查肝腎功能，并隨時(shí)記錄藥物不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 11.0軟件對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料進(jìn)行χ^{2>/sup> 檢驗(yàn)，等級(jí)資料進(jìn)行秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。}

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

2.1.1 病死率 治療組32例患者，死亡5例，病死率15.6%；對(duì)照組31例患者，死亡15例，病死率48.4%，2組病死率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。治療組4例死亡患者于發(fā)病3～7 d內(nèi)死亡，1例于發(fā)病第2周并發(fā)顱內(nèi)出血死亡。對(duì)照組12例死亡患者于發(fā)病2～7 d內(nèi)死亡，2例于發(fā)病第2周并發(fā)顱內(nèi)出血腦水腫加重死亡，1例于發(fā)病第3周并發(fā)顱內(nèi)出血死亡。所有死亡患者均因腦疝、中樞性呼吸及循環(huán)衰竭面而死亡。

2.1.2 神經(jīng)功能評(píng)定 不同治療階段治療組與對(duì)照組NIHSS評(píng)分比較無(wú)顯著性差異（P>0.05）。兩組NIHSS評(píng)分見(jiàn)表1。

2.1.3 臨床療效評(píng)定 治療28 d治療組臨床有效率28.1%，對(duì)照組臨床有效率12.9 %，2組比較無(wú)顯著性差異（P>0.05）。見(jiàn)表2。

表1 治療組與對(duì)照組治療前后NIHSS評(píng)分（ x±s）

表2 治療組與對(duì)照組28 d臨床療效比較（n，%）

2.2 不良反應(yīng) 治療組3例轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，對(duì)照組2例轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，未經(jīng)減藥、停藥而自行恢復(fù)；兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療組中未發(fā)生明顯不良事件及不良反應(yīng)。

3 討論

局部血管閉塞后，血流下降最嚴(yán)重的梗死中心區(qū)細(xì)胞迅速死亡，而其周圍半暗帶血流不同程度下降并引發(fā)缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)。卒中后發(fā)生的缺血再灌注損傷幾乎不可避免，而缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的每個(gè)環(huán)節(jié)都是保護(hù)性治療的靶點(diǎn)。其中，自由基損傷是引起腦水腫和細(xì)胞凋亡的主要原因。諸多神經(jīng)保護(hù)治療雖然在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得了良好的結(jié)果，但在臨床試驗(yàn)中卻都以失敗告終。新型自由基清除劑依達(dá)拉奉在3期臨床試驗(yàn)中取得良好的結(jié)果，是目前臨床試驗(yàn)證明唯一有效的自由基清除劑。藥效學(xué)研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)^［1，2］證實(shí)：依達(dá)拉奉是一種強(qiáng)效的羥自由基清除劑及抗氧化劑。可抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，減輕腦內(nèi)花生四烯酸引起的腦水腫，也能防止由15-HPETE（花生四烯酸的代謝中間體脂質(zhì)過(guò)氧化物）引起的氧化性細(xì)胞損害，減少缺血半暗帶的面積，抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡；還能防止血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，發(fā)揮有益的抗缺血作用。大腦中動(dòng)脈供血區(qū)急性大面積腦梗死患者，在發(fā)病的早期常出現(xiàn)明顯的腦水腫、顱內(nèi)高壓，且易并發(fā)梗死后出血，故死亡率極高，可高達(dá)50%～80%^［3］。目前國(guó)際上主張?jiān)谧罴褧r(shí)間窗內(nèi)（通常在發(fā)病3 h以內(nèi)）溶栓、再灌注，因大面積腦梗死繼發(fā)出血的機(jī)會(huì)大，故治療上溶栓、抗凝等藥物不宜應(yīng)用^［4～6］，可以采取脫水劑聯(lián)合神經(jīng)保護(hù)劑及改善局部微循環(huán)等為主的療法。目前認(rèn)為，嚴(yán)重的腦水腫是大面積腦梗死患者早期死亡的主要原因。因此早期有效地脫水是治療急性大面積腦梗死的關(guān)鍵。本研究中20例死亡患者中有16例在發(fā)病2～7 d內(nèi)因腦疝死亡，符合大面積腦梗死的臨床演變過(guò)程，與相關(guān)報(bào)道一致。高滲藥物應(yīng)用是降低顱內(nèi)壓治療的有效手段，常用的藥物有：甘露醇、甘油果糖、白蛋白和高滲鹽水等，高滲治療主要是通過(guò)滲透壓梯度使正常腦組織脫水來(lái)降低顱內(nèi)壓的。顱內(nèi)壓降低的程度和持續(xù)時(shí)間取決于正常腦組織和完整血腦屏障的范圍、顱內(nèi)初始?jí)毫退幬飫┝俊８邼B藥物在降低全腦壓力方面更有效，它在大面積腦梗死治療中的有效性方面迄今仍存在異議，部分報(bào)道顯示高滲藥物治療甚至可以加重顱內(nèi)高壓和腦缺血。在血腦屏障已經(jīng)破壞的區(qū)域，高滲藥物可以加重腦移位和腦水腫。腦梗死后腦水腫的形成機(jī)制復(fù)雜，清除氧自由基可減輕神經(jīng)細(xì)胞和血管細(xì)胞的損傷，保護(hù)血腦屏障，減輕腦水腫。本研究中治療組病死率15.6%（5／32），而對(duì)照組病死率48.4%（15／31），明顯低于對(duì)照組，并且2組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。本研究結(jié)果提示常規(guī)藥物聯(lián)合依達(dá)拉奉治療可使大腦中動(dòng)脈區(qū)急性大面積腦梗死的病死率降低，提高生存率，但由于樣本數(shù)?。╪63），故有待進(jìn)一步進(jìn)行大樣本臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

近年來(lái)臨床研究發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉治療可以改善腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損，但這些臨床研究對(duì)象多為輕中度腦梗死患者。Toyods等應(yīng)用依達(dá)拉奉治療30例頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞的大面積腦梗死患者，發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉并不能顯著改善存活者的神經(jīng)功能缺損。本研究結(jié)果也提示，治療28 d兩組的神經(jīng)功能及臨床有效率比較無(wú)顯著性差異，考慮可能由于梗死灶面積大，神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重，故單一神經(jīng)保護(hù)劑對(duì)神經(jīng)功能的改善難以有根本性逆轉(zhuǎn)。目前本研究?jī)H觀察近期療效，長(zhǎng)期療效尚有待進(jìn)一步觀察。

本研究結(jié)果表明，依達(dá)拉奉治療大腦中動(dòng)脈區(qū)急性大面積腦梗死可降低患者的病死率，提高生存率。但存活者的近期神經(jīng)功能缺損無(wú)明顯改善，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，值得臨床應(yīng)用。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ Tanaka M.Pharmacological and clinical profile of the free radical scavenger edaravone as a neuroprotective agent.Nippon Yakurigaku Zasshi，2002，119：301.

［2］ Edaravone Acute Infarction Study Group.Effect of a novel free radical scavenger，rdarvone（MCL-186），on acutebrain infarction，randomized，lacebo-controlled，double-blind study atmulticenters.Cerbrovascular Diseaaes，2003，15：222-229.

［3］ Steiner T，Ringleb P，Hacke W.Treatment options for large hemispheric stroke.Neurology，2001，57（5 Suppl 2）：61-68.

［4］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì).急性映血性腦卒中患者的建議.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，1998，15（5）：259-261.

［5］ Hofmeijer J，vander Worp HB，Kappelle LJ.Treatment of spaeeoccupying cerebral infarction.Crit Care Med，2003，31（2）：617-625.

［6］ 岳廣. 依達(dá)拉奉聯(lián)合血栓通治療急性腦梗塞療效觀察.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，31（21）：3408-3409.